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1、仿制药研发的设计和标准若干思考,1、普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则解析,2、仿制药研发中溶出度研究思路与控制策略,3、仿制药研发中杂质研究思路与控制策略,4、质量标准与分析方法验证, 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”） 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”,(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效
2、地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线 ）, 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间,列举各剂型关键性评价指标,(3) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进
3、行了与原研品一致性的再评价工作” 。 （该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。,(4) 系统学习了ICH Q系列指导原则 该系列指导原则是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！,回国后所做的主要工作：,一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的 理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站丁香园 开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止 已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的必 读手册。,三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督
4、办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。 四、2010年，为国家药品审评中心翻译了日本 橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库。 五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则和如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则 以及各品种具体测定法。,本 人 体 会, 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 研发人员的思路与方向极为
5、重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！,第1部分：万众瞩目的杂质研究！ 仿制药研发中杂质研究思路与控制策略,本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思考与理性思维。与众人交流如下，供参考, 法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古 迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满； 英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典 会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲； 美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花 费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让 他们移花接木地发大财 而国人仍在苦闷中
6、：为什么拿出愚公移山的精神与杂质 死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床 疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？,有这样一个段子 ,从宏观讲述杂质对于临床的意义, 口服固体制剂 仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。,从宏观讲述杂质对于临床的意义, 静脉滴注注射剂 不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵，详细讲述） 世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，,2012年本人看到
7、媒体报道： 挪威人埃玛格里森在中国日报撰文， 讲述自己在中国的经历：,我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。My God!,部分媒体报道（详见所附资料 ）,1、过度医疗探因：患者热衷输液 医院搞创收（来自2014年01月09日17:29 央视新闻） 2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自 21世纪经济报道 2013-09-06）,对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切： 剂量 剂量（mg/kg或mg/m2） 给药方案 疗程； 总剂量 其他基础特征，如肾功能状态 人
8、口统计学特征，例如，年龄，性别，种族； 伴随用药 药物浓度（如提供了数据） （基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!）,导致药物不良反应发生的因素 摘自ICH通用技术文件M4E(R1) ：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）,开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。 药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。 同时，公布了用药十大原则，其中第二条为：用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。,2013年12月10日，国家卫生
9、和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到：,(1) 想必还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！,本人臆断产生以上现象的原因 ,(2) 未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：药化药分工业药剂学药分生物药剂学药理/药物代谢对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点） 。仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！,本人臆断产生以上现象的原因 ,(3) 因20062007年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为是杂质所为，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！,本人
10、臆断产生以上现象的原因 , 已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！ 具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。 想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日 （于2013年12月15日在丁香园-分析技术版 开办了“杂质研究专栏”）,遗憾的是：目前国内杂质研究现状,我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）,工 作 感 悟,令 人 欣 慰 的 是 ,2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标
11、准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。,无 独 有 偶：,历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即过去的质量标
12、准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果”,更令人欣慰的现象（详见所附资料 ）,1、 2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指过度输液现象。 2、2014年8月，安徽省卫计委下发了关于加强医疗机构静脉输液管理的通知文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。 3、为大医院取消门诊输液叫好！（中国医药报 2014年7月25日报道）,发达国家向非发达国家
13、“发射的三枚烟雾弹”, 一枚是有关物质：目的为引入歧途。 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！ 潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！,本行业的“四高性”（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：, 全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是 高科技。 所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载 的检测法要么是“烟雾弹（有关物质）”、要么就是 “韬光养晦、
14、瞒天过海（溶出度试验）”（详细讲 述，并列举品种案例） 因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自 大，一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖 析与解读其关键指标，如此才能科学合理地指导 自我仿制药的研发与品质评价。,质量标准中制订有关物质检查项的原则, 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 0天制剂 至效期，两个环节有关物质皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。详细讲述应用至复方制剂的研究与标准制订。 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。,杂 质 谱 研 究 思 路, 采用逆向工程法： 1、原研制剂杂质谱（这是
15、起点，来指导仿制药的开发） 2、仿制原料药杂质谱 3、仿制制剂杂质谱。 切记与原研原料药杂质谱无关！ 所以，绝无必要研究国外药典原料药项下的所有杂质。,一、色谱条件的建立 六类仿制药研发 解读既有质量标准,(1) 查询所有制剂与原料药质量标准。（着重看制剂质量标准，原料药质量标准仅是参考） (2) 进口质量标准杂质现今皆为代号；不要想获得杂质对照品、且无需获得。 (3) 根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中的所有杂质对照品皆购买来，此乃“劳民伤财”之举! (4) 也绝非将自我仿制品中的杂质都做到0.1%以下，此乃“自断后路”!,(1) 用既有质量标准中罗列的所有已知杂质来验证既有质量标准色谱条件的系统适用性（毫无必要！可采用以下方法） 直接沿用既有质量标准色谱条件，因耐受性已良好。 对既有质量标准的色谱条件进行微调，通常是减少流动相中有机相比例或延长梯度洗脱时间，使所有色谱峰保留时间延长。（微调办法详见后） 仅采用质量标准中与主成分最难分离的那12个杂质验证分离度，杂质峰间无需强求。因为 （以上三法酌情选用其一）, 色谱条件微调办法： (1) 尽可能使用25cm长色谱柱。 (2) 适当减少有机相比例。 (3) 主成分出峰时间至少15min以后（流速1.0ml/min） (4) 梯度洗脱可适当延长时间或增大比
