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1、皖南医学院病理生理学教研室 2003 3 发热 fever 发热的典型表现 体温上升期 皮肤苍白 四肢冷厥 鸡皮 恶寒寒战 高峰期 自觉酷热皮肤干燥 发红 退热期 出汗 皮肤血管扩张 第1节概述发热 由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高 超过0 50C 体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的 高级中枢视前区下丘脑前部 POAH 次级中枢延髓 脊髓 对体温信息有整合作用调定点学说 SetPoint Sp 月经前期生理性剧烈运动体温升高应激发热 调节性体温升高 调定点上移病理性过热 非调节性体温升高 调定点未移动 而是体温调节障碍中枢损伤散热减少 中暑 鱼鳞病产热增多 甲亢 过热和
2、发热的比较 过热发热 无致热原 体内因素周围环境温度过高 有致热原 病因 调定点无变化或损伤效应器障碍 调定点上移 发病机制 体温可很高 甚至致命 体温可较高 有热限 效应 物理降温 对抗致热原 防治原则 第2节病因和发病机制 发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源 EP 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温 外致热原发热激活物 Ep诱导物 体内产物 一 外致热原 G 菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 代谢产物 全菌体 1细菌G 菌 大肠杆菌 伤寒杆菌 全菌体 胞壁 肽聚糖 脂多糖 LPS 分枝杆菌 结核杆菌 2病毒 流感V 麻疹V 全病毒体 血细胞凝集
3、素 3真菌 白色念珠菌 全菌体 荚膜多糖 蛋白质 内毒素 ET 是常见的外致热源 分子量大 不易透过血脑屏障 耐高温 干热1600C 2h才能灭活 一般的方法难以清除 是血液制品和输液过程中的主要污染物 反复注射可产生耐受性 连续数日注射相同剂量的内毒素 发热反应逐渐下降 体内注射ET或ET与产EP细胞EP 培养 4螺旋体 钩端螺旋体 钩体病 溶血素 细胞毒因子 回归热螺旋体 回归热 代谢裂解产物 梅毒螺旋体 外毒素 疟原虫 进入人体红细胞 破裂后释放裂殖子和代谢产物 疟色素 发热 二 体内产物 1抗原抗体复合物2类固醇激活产Ep细胞3 尿酸盐结晶 硅酸盐结晶 内生致热原 EP 一 定义 由发
4、热激活物激活产EP细胞产生和释放的能引起体温升高的物质 是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质 二 内生致热原的种类 1白细胞介素 1 IL 1 产生IL 1的细胞 单核细胞 巨噬细胞 内皮细胞 星状细胞 肿瘤细胞等 属多肽类物质 17KD 作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热 70oC 30min丧失活性 支持依据 微电泳法 提纯IL 1POAH热敏神经元放电频率 散热 T 冷敏神经元放电频率 产热 IL 1给鼠 兔iv发热小剂量单相热大剂量双相热 ET引起的发热中 循环内也有大量IL 1 肿瘤坏死因子 TNF 多种致热原诱导巨噬细胞 淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质 并能
5、刺激单核细胞产生IL 1 有两种亚型 且都能人工重组 具有相似的致热活性 不耐热 700C 30min丧失活性 支持依据 TNFiv发热 可被布洛芬阻断 一般剂量单相热大剂量双相热 脑室内注射发热 并伴有PGE 3干扰素 IFN 由白细胞产生的具有抗病毒 抗肿瘤作用的蛋白质 有多种亚型 其中与发热有关的是IFN IFN 不耐热 600C 40min可灭活 支持依据 IFN可引起人和动物发热 并有剂量依赖性 可引起脑内或组织切片中PGE含量升高 白细胞介素 6 IL 6 由单核细胞 成纤维细胞 内皮细胞分泌的细胞因子 能被ET IL 1 TNF PGF诱导 支持依据 IL 6能引起各种动物的发热
6、反应 iv或脑室内注射IL 6T 可被布洛芬和吲哚美辛阻断 动物发热期间 血浆或脑脊液中IL 6的活性 用IL 1 抗血清阻断LPS性发热 同时也抑制了IL 6的 白介素2 IL 2 也可诱导发热 但发热反应出现较晚 另外还可诱导人单核细胞产生TNF IFN 因此有人认为IL 2可能是其他的EP间接引起发热 其他如 MIP 1 CNTF IL 8 ET等也被认为与发热有一定的关系 发热激活物 ET 和EP的种类的比较 ET 内源性致热原 EP IL 1TNFIFNMIP 1 来源G 细菌单核 M M 淋巴单核 成分磷脂多糖糖蛋白蛋白质糖蛋白肝素结合蛋白质 分子量1000 200012 1817
7、 2515 17 KD 耐热性耐热不耐热不耐热中度耐热不耐热 致热双峰热双峰热小 单峰热单峰热单峰热大 双峰热 剂量依赖 耐受性产生不产生不产生产生不产生 三 内生致热原的产生和释放1产EP细胞 巨噬细胞类 巨噬细胞 单核细胞 肝星状细胞肿瘤细胞类 白血病细胞 何杰金病瘤细胞其它 内皮细胞 淋巴细胞 神经胶质细胞等 2内生致热原的产生和释放的过程 有2种方式 第一种方式 在上皮细胞和内皮细胞 发热激活物中的脂多糖 LPS 血清中的LPS结合蛋白 LBP 可溶性CD14LPS sCD14复合物作用于受体激活细胞产生EP 第二种方式 在单核细胞或巨噬细胞 LPS LBP mCD14复合物激活细胞
8、LPS跨膜蛋白 TLR 信息导入细胞内激活核转录因子启动细胞因子的基因表达合成内生致热原 三体温调节机制 一 调节中枢 正调节中枢 POAH视前区下丘脑前部负调节中枢 MAN中杏仁核 VSA腹中膈 限制体温升高 二 致热信号传入中枢的途径血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径 1通过血脑屏障转运入脑 在BBB的cap床部位分别存在有IL 1 IL 6 TNF的可饱和转运机制 EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑 通过脑脊液循环到达POAH 2通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢 OVLT位于视上隐窝上方 紧靠POAH 是BBB的薄弱部位 存在有孔cap 对大分子物质有较大的通透性
9、 EP被巨噬细胞 神经胶质细胞膜受体识别结合产生发热介质POAH发热3迷走神经向体温调节中枢传递信号 依据 切断膈下迷走神经后ipIL 1或ivLPS不再引起发热 肝迷走神经节旁神经上有IL 1受体 EP OVLT区 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢 三 发热中枢调节介质热敏神经元血温 放电频率 散热中枢 散热 冷敏神经元血温 放电频率 产热中枢 产热 发热时 EP作用于体温调节中枢 产生发热中枢介质 引起调定点的改变正调节介质发热中枢介质负调节介质 1 正调节介质 1 前列腺素E支持依据 PGE注入动物脑室发热EP注入脑室体温升高 脑脊液中PGEEP 下丘脑组织合成 释放PGEPGE
10、合成抑制剂有解热作用 同时脑脊液中PGE也 不支持依据 PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高 但不能抑制IL 1脑室内注入引起的体温升高 将PGE注入POAH 3 4热敏神经元不受影响 1 2冷敏神经元不受影响 MIP 1的致热性不依赖于PGE Na Ca2 比值依据 动物脑室灌注0 9 NaCl体温 蔗糖溶液体温不变Ca2 体温 降钙剂EGTA体温 cAMP EP下丘脑Na Ca2 cAMP增加调定点上移 cAMP 证明一个因子与一个事件属于因果关系 关键是改变因子的浓度 事件的强度也随之改变 以cAMP与发热的关系为例说明 发热时 脑脊液中cAMP含量升高 因果 伴随 磷
11、酸二酯酶 PDE 抑制剂 茶碱 theophiline 能增高脑内cAMP含量的同时 增强EP的发热效应 PDE激活剂 尼克酸 nicotinicacid 则有相反的效应 给动物注入二丁酰cAMP 动物迅速发热 cAMP是EP性发热的中枢介质 4 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 分布于室旁核和杏仁核 CRH不仅介导发热反应 还介导非体温性急性期反应 支持依据 IL 1 IL 6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH 使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH抑制CRH作用或CRH R拮抗剂抑制IL 1 IL 6等EP性发热不支持依据 TNF IL 1 性发热并不依赖于CRH 5 一
12、氧化氮 NO 与发热有关的可能机制 作用于POAH OVLT 介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负调节介质的合成与释放 2 负调节介质 1 精氨酸加压素 AVP 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素 广泛分布于中枢神经系统的细胞体 轴突和神经末梢 以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富 在下丘脑外区 尤其OVLT VSA MAN含量丰富 依据 把微量AVP引入VSA 能抑制ET性 PGE和IL 1性发热 在不同的环境温度中 AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响 250C加强散热40C减少产热 AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用 IL 1性发热可被AVP减弱
13、 但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应 主要是通过V1受体起作用AVP参与体温负调节的可能方式 发热时 VSA MAN分泌AVP AVP受体V1POAH整合神经元EP引起的发热 AVP抑制产EP细胞EP合成 AVP弥散到OVLT区AVP受体V2机制降低OVLT区对EP的通透性或结合力 2 黑素细胞刺激素 MSH 最强的解热物 依据 脑室内或静脉内注射 MSH都有解热作用 并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用 在EP引起的发热期间 脑室中隔区 MSH含量升高内源性 MSH能限制发热的高度和持续时间 MSH解热作用与增强散热有关 3 脂皮质蛋白 1钙依赖性磷脂结合蛋白 在体内
14、分布广泛 主要存在于脑 肺等器官中 研究表明 GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白 1的释放 向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白 1 可明显抑制IL 1 IL 6 IL 8 CRH诱导的发热 四调节方式来自体内外的发热激活物产EP细胞产生EPEP经血液循环到达颅内 POAH OVLT附近引起发热介质的释放作用于相应的神经元调定点上移调整产热与散热调节体温至与调定点相适应的水平五发热的时相体温上升期高温持续期体温下降期 体温上升期 调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激热敏神经元抑制冷敏神经元激活放电频率 散热中枢抑制放电频率 产热中枢激活皮肤血管收缩 皮温降低 散热 寒战和代谢加强 产热 体温升高到
15、调定点水平热代谢特点 散热 产热 产热 散热T 高温持续期 体温升高到调定点水平 表现为 寒战停止 出现散热 产热与散热在高水平上保持平衡 皮肤血管扩张 血液流量 皮温 病人自觉酷热 问 热代谢特点 临床表现怎样 体温下降期 由于发热激活物 EP 发热介质消失 调定点下移散热 产热 体温下降问 热代谢特点 临床表现怎样 发热的时相及热代谢特点 典型的发热过程分为3个阶段 调定点上移 调定点恢复 体温上升期 皮肤苍白 四肢冷厥 鸡皮 恶寒寒战 高峰期 自觉酷热皮肤干燥 发红 退热期 出汗 皮肤血管扩张 热代谢特点 产热 散热 产热 散热 高水平调节 产热 散热 交感神经兴奋 皮肤血管收缩交感神经
16、兴奋 竖毛肌收缩皮肤温度 兴奋皮肤冷觉感受器骨骼肌不自主 节律 周期性收缩 中心体温 上移的 调定点 冷反应 冲动停止 血管扩张 调定点 回复至正常 中心体温 调定点 散热反应 第3节代谢和功能的改变 一物质代谢的改变体温升高 物质代谢加快 代谢率增高 原因 EP作用后 体温调节中枢对产热进行调节 提高骨骼肌的物质代谢 使调节性产热增多 体温升高引起的代谢率增高 1糖代谢 发热时产热 糖分解代谢 糖原储备 乳酸 寒战时肌肉活动量大 需氧量大 糖酵解 乳酸 2脂肪分解代谢加强发热时 糖原储备不足营养摄入不足动员脂肪交感神经兴奋脂解激素分泌 3蛋白质分解加强游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白 4水 盐及维生素代谢体温上升期 肾血流量 尿量 Na Cl 排泄 高温持续期 皮肤 呼吸道水分蒸发脱水退热期 尿量恢复 大量出汗 Na Cl 排泄 长期发热病人 由于糖 蛋白质 脂肪分解代谢增强 也可使维生素消耗增多 二功能变化1中枢神经系统的功能变化 神经系统兴奋性 烦躁 谵妄 头痛持续性高热病人神经系统可处于抑制状态 可能与IL 1有关小儿高热易出现抽搐 热惊厥 一般见于6月 6岁儿童 可能与
