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1、糖尿病口服降糖药治疗进展个体化治疗及安全性 糖尿病指南更新及变迁 1 降糖药的发展及作用靶点 2 2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用 主要内容 3 3 2型糖尿病的病理生理学对临床管理的影响 糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革 对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1 3认为血糖越低越好1 2 4 探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4 5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益5 1980s 2000s 严格控制血糖和治疗创新的时代 2013及以后 再探索治疗安全性和个体化治疗的时代 1 HandelsmanY etal EndocrPract 2011 17 Suppl2 1 53 2 St
2、rattonIM etal BMJ2000 321 405 12 3 ADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed 2008 358 2560 72 4 InternationalDiabetesFederation IDF Availableat http www idf org webdata docs GGT2D 2006 20Glucose 20control 20levels pdf Accessed9March2012 5 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2012 35 Suppl1 S11 S63 支持标
3、准化诊疗指南的应用 2005 2007 2008 2010 IDFADA EASD CDS CDS ADA EASD 强化治疗 强化治疗 个体化治疗 指南更新 从强化治疗到个体化治疗 2012 IDFADA EASD 二线并列选择 2012年ADA EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明 InzucchiSEetal Diabetologia 2012Jun 55 6 1577 96 一线选择 AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm EndocrPract 2013 19 No 2 Copyright 2013AACE 2013AACE血糖控
4、制路径DPP 4抑制剂成为一线选择 2020 1 12 CDS2010与2013指南治疗路径比较 2013版指南内容 2010版指南内容 二线备选 二线 糖尿病指南更新及变迁 1 降糖药的发展及作用靶点 2 2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用 主要内容 3 3 口服降糖药治疗 高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变 胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损 口服降糖药治疗 糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制 型糖尿病高血糖的基本措施在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗 口服降糖药治疗 型糖尿病是一种进展性的疾病 在 型糖尿病的自然病程中 胰岛
5、 细胞功能随着病程的延长而逐渐下降 胰岛素抵抗的程度变化不大 因此 随着 型糖尿病病程的进展 对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大 临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药 胰岛素 受体激动剂 的联合治疗 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 现代糖尿病学 上海医科大学出版社 2000 12 降糖治疗 美国国内批准的药物 糖尿病治疗药物学上的里程碑 1982 5 1995 2001 1922 1950 s 1996 2003 磺脲类 人胰岛素 赖脯胰岛素 格列奈类 AGI 甘精胰岛素 格列酮类 门冬胰岛素 2005 二甲双胍 2007 2009 2013 降糖治疗 组织效应 多组织 利格列汀 EQW
6、Dataderivedfrom SGLT2 餐后高血糖的治疗选择 按成因分类 2型糖尿病口服降糖药物的作用靶点 AdaptedfromChengAY FantusIG CMAJ 2005 172 213 226 15 DPP 4抑制剂选择性抑制DPP 4 可以升高内源性GLP 1和GIP的水平 SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收 增加尿糖排出 双胍类药物 主要药物 盐酸二甲双胍作用机制 减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力 HbA1c下降1 1 5 双胍类药物 其他作用 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率降低体重不良反应 胃肠道反应乳酸酸中毒 罕见 双胍类药物 注意事项与胰岛素或促
7、分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全 肝功能不全 严重感染 严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时 应暂时停用 肾功能不全 血肌酐水平男性 133umol L 女性 124umol L 或肾小球滤过率 45ml min 1 1 73m2 磺脲类药物 主要药物格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲作用机制 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素降糖效力 HbA1c下降1 1 5 磺脲类药物 不良反应使用不当可导致低血糖 特别在老年患者和肝 肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物 噻唑烷二酮类药物 主要药物 罗格列酮 吡格列酮作
8、用机制 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力 HbA1c下降1 1 5 噻唑烷二酮类药物 不良反应 体重增加 水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖 但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭 纽约心脏学会 心功能分级 级以上 活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物 格列奈类药物 主要药物瑞格列奈 那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快 起效快和作用时间短格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用降糖效力 HbA1c下降1 0 1 5 不良反应 可引发低血糖 但低血糖频率和程度
9、较磺脲类药物轻 糖苷酶抑制剂 主要药物阿卡波糖 伏格列波糖和米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖 进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力 HbA1c下降0 5 0 8 糖苷酶抑制剂 不良反应 胃肠道反应合用 糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖 治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜 而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差 GLP 1受体激动剂作用机制 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 GLP 1受体激动剂 26 二肽基肽酶 4 DPP 4 GLP 1受体激动剂通过激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用
10、GLP 1受体激动剂的作用 27 有胰腺炎病史的患者禁用此类药物 GLP 1多靶点作用 抑制食欲 延缓胃排空 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 食物摄入 胃肠道 GLP 1 DruckerDJ CellMetab2006 3 153 65 LudwigDS JAmMedAss2002 287 2414 23 DunningBE GerichJE EndoRev2007 28 253 83 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 引自 KiefferT EndocrineReviews 1999 20 876 913 版权所有 1999 TheEndocrineSociety DruckerDJ
11、DiabetesCare 2003 26 2929 2940 NauckMAetal Diabetologia 1993 36 741 744 经允许引自 CreutzfeldtW Diabetologia 1979 16 75 85 版权所有 1979Springer Verlag 29 ADA艾塞那肽体重减轻 昂贵 经验很少 ADA由于临床数据有限DPP 4抑制剂仅作为特定患者的特定选择 ADA EASD共识GLP 1受体激动剂 DPP 4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择 IDF餐后高血糖指南新型降糖药物DDP 4抑制剂和GLP 1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c 2007 201
12、1 IDF的T2DM指南DDP 4抑制剂为二线选择 GLP 1受体激动剂为三线选择 AACE指南 GLP 1受体激动剂 DDP 4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物 绿色标识 副作用很少或可能有益 肠促胰素在指南地位的历史变迁 百泌达没有获得治疗肥胖的适应证 体重改变为临床试验中的次要终点 DPP IV抑制剂 主要药物西格列汀 沙格列汀 维格列汀 利格列汀和阿格列汀作用机制通过抑制 而减少 在体内的失活 使内源性 的水平升高 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌降糖效力 HbA1c下降0 4 0 9 列汀类药物抑制DPP 4酶提高活性GLP 1水平 DPP IV dipept
13、idylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 GIP 进餐 活性GLP 1 7 36 GIP DPP 4抑制剂 列汀类药物 DPP 4 GLP 1类似物 GLP 1t1 2 1 2分钟GIPt1 2 5 7分钟 葡萄糖浓度依赖性调节血糖 作用机制 DPP IV抑制剂 注意事项 单独使用 抑制剂不增加低血糖发生的风险 抑制剂对体重的作用为中性或增加沙格列汀 阿格列汀不增加心血管病变 胰腺
14、炎及胰腺癌发生的风险在有肾功能不全的患者中使用西格列汀 沙格列汀 阿格列汀和维格列汀时 应注意按照药物说明书来减少药物剂量 在有肝 肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量 肝糖输出增加 DPP 4抑制剂 1 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 402 DiabetesCare 2006 29 2632 2637 3 DiabetesCare 1998 21 1301 1305 4 AnnInternMed 2002 137 25 33 5 JClinInvest 2001 108 1167 1174 胰高糖素抑制不足 细胞功能
15、异常 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 二甲双胍 胰岛素抵抗 胰岛功能异常 针对病理生理缺陷 DPP 4抑制剂 2型糖尿病治疗新选择 DPP 4抑制剂 列汀类 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 胰岛素抵抗 胰高糖素抑制不足 细胞功能失调 胃肠道吸收葡萄糖 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 二甲双胍格列酮类 磺脲类格列奈类 糖苷酶抑制剂 36 常用列汀类药物比较 1 利格列汀片中文说明书2 盐酸西格列汀片中文说明书3 维格列汀片中文说明书4 沙格列汀片中文说明书5 阿格列汀片中文说明书 DPP 4
16、抑制剂与GLP 1类似物的差异 37 糖尿病指南更新及变迁 1 降糖药的发展及作用靶点 2 2型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用 主要内容 3 3 长期的血糖控制达标降糖药物如何合理应用 根据糖尿病患者的临床特点 1型 2型 LADA 其它类型 病情程度各异 FBS PBS HbA1C 胰岛素抵抗程度不一 超重 肥胖 胰岛素分泌缺陷程度不一 IRT 病程不一 初发还是长程 可能存在并发症 肾功能不全 肝损 CVD DR DPN 2012年ADA EASD立场声明 药物选择考虑五大因素 InzucchiSE etal Diabetologia 2012Apr20 药物选择考虑因素疗效 HbA1c 低血糖体重不良反应花费 根据患者的血糖情况 空腹血糖升高主要是由于肝糖异生以及肝糖输出增加 而基础胰岛素可以有效降低肝糖异生以及肝糖输出 从而有效控制空腹血糖 在空腹血糖得到有效控制后 可以根据患者餐后血糖水平的情况选择合适的方法进行餐后血糖的管理 主要针对PPG管理的药物 糖苷酶抑制剂 格列奈类 餐时胰岛素或短效GLP 1受体激动剂 2011中国成人T2DMHbA1c控制目标专家共识 血糖控
