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1、NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治 刘玉兰北京大学人民医院消化科 NSAIDsNon steroidalanti inflammatorydrugs 肿瘤 外科 血管 NSAIDS 风湿 呼吸 心内 目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科 消化 神经 让阿司匹林更广泛地服务于大众 美国迈阿密大学Hennekens教授 NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用 Frilling 未使用的重要原因担心其不良反应 风险 效益 2004ESC抗血小板制剂专家共识 每5000例接受阿司匹林治疗的患者中 会出现1例呕血病例 但阿司匹林每治疗1000例患者 每年就会阻止19例严重血管事件的发生 2
2、004ESC抗血小板制剂专家共识 弊 利 主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎 半数内镜下 消化性溃疡 10 25 上消化道出血 1 2 下消化道损伤及出血 NSAIDusersareatriskofrefluxesophagitis RefluxesophagitisLAGradesA D PhotosreproducedwithpermissionfromProfessorGTytgatAvidanetal2001 Refluxesophagitis thepresenceofdefinitemucosalbreaksormetaplasiaoftheesophagus visibleun
3、derendoscopy Amongpatientstakingnon selectiveNSAIDsforosteoarthritis theprevalencerateoferosiveesophagitiswas21 A B C D NSAID associatedpepticulceration Themajorityofpatientsdevelopsomegastricerosionsaftereachdoseofanon selectiveNSAID Approximately15 30 ofNSAIDusersdevelopendoscopicallyevidentulcers
4、atanyonetime thesewillbegenerallysilent COX 2selectiveNSAIDsreducetheincidenceofpepticulcerscomparedwithnon selectiveNSAIDs butpatientswithriskfactorsorthosewhoalsouselow doseaspirinremainatrisk PhotoreproducedfromtheInteractiveAtlasofGastroenterologyHawkeySilversteinetal2000 致病机制 NSAID对胃粘膜的损伤机制 局部作
5、用 渗透到粘膜上皮细胞内系统作用 花生四烯酸 前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 NSAIDs 胃粘膜损伤 临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛15 36 以并发症起病58 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48 PU以胃溃疡为多 潜在的致命性出血性溃疡 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素 服用NSAID者增加4 6倍胃肠道损伤的风险 LaineL RevGastroenteroldisord 2003 3 4 30 39 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 用药时间好发阶段 治疗最初的3个月 1月内危险指数9 8 且剂量依赖
6、性 1月危险指数2 8长期使用发生率增加 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 2 剂型胃肠外给药 肌注 肛栓剂 肠溶Aspirin片剂 剂型并不能改变其胃粘膜损害危险 争议 剂量增加是否加重不良反应 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 3 剂量剂量与危险指数正相关高剂量 倍常规剂量 风险增加低剂量Aspirin也可发生 低剂量Aspirin的安全性 观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量75 225mg d平均随访45月 上消化道出血住院41例 4 5 危险因素有PU或UGI出血史 RR3 1 Aspirin剂量 100mg d RR1 8 安全因素同时服用抑酸药 RR0 22 同时服用硝
7、酸盐类药物 RR0 73 SerranoP etal AlimentPharmacolTher2002 16 1945 53 Weiletal1995 Aspirin aloneorwithanotherNSAID increasestheriskofupperGIcomplications NSAIDs 胃粘膜损伤风险 NSAID药物种类非选择性吲哚美辛 布洛芬 Aspirin有选择性美洛西康 尼美舒利高选择性COX 2抑制剂昔布类 非选择性NSAIDs发生GI损伤风险 AnnRheumDis2004 637 59 COX 2抑制剂 随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是
8、严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加 罗非昔布 塞来昔布 心肌梗塞 血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展 COX 2抑制剂 2006年9月美国FDA公告指出 NSAIDs基本上都有潜在的心血管风险消化道出血风险罗非昔布 万洛 撤出市场 心血管风险FDA要求药物说明书注明塞来昔布 西乐葆 心血管 胃肠道危险 加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书 加上同样的黑框警告 Laineetalgastrol2004 127 2 Riskofpepticulcerationissimilarbetweennon selectiveandCOX 2selectiveNSAIDs
9、withconcomitantlow doseaspirin placebon 410 aspirinn 406 rofecoxib aspirinn 399 ibuprofenn 400 Cumulativeincidenceofulcers p 0 001versusplacebo aspirin 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 COX1 COX2COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究 正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重 界限不清 国外医学内科分册2002 243 1120 NSAI
10、Ds 胃粘膜损伤风险 Hp与NSAID相互独立的危险因子 两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性 6 13倍 根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处 但不足以预防其相关溃疡病复发 Maastricht 2005共识 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史 HP阴性有用药史 HP阴性无用药史 PU的发生率各50 BarkinJ AmJMed1998 105 5A 22S 27S 根据HP感染及NSAID用药 Huangetal2002 H pyloriinfectionandNSAIDusesynergisticallyincreasetheriskofpepticul
11、cerdisease Patientswithpepticulcer NSAIDusers controls 100 80 40 20 0 60 H pylori positiven 180 H pylori negativen 205 H pylori positiven 127 H pylori negativen 149 怎样预防副作用 患者一定要用吗 心内医生 消化医生 预防NSAIDs的副作用 攻击因子胃酸 胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAID吸烟 防御因子粘液 碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流前列腺素上皮细胞新生 攻击因子增强 防御因子减弱 攻击因子增强 防御因子减弱 格言无酸便无溃疡 无
12、酸 无Hp 便无溃疡 NSAID溃疡 消化性溃疡病因认识的演变 胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键 有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要 1 胃粘膜保护剂 米索前列醇2 抑酸剂 PPI及H2R拮抗剂3 根除HP4 COX2抑制剂替代NSAIDs 常用抑酸药 H2 受体拮抗剂 H2RA Histamine 2ReceptorAntagonists 西米替丁 雷尼替丁法莫替丁 尼扎替丁 质子泵抑制剂 PPI ProtonPumpInhibitors 奥美拉唑 兰嗦拉唑爱索镁拉唑泮妥拉唑 拉贝拉唑 循证医学结果 112个临床随
13、机对照试验结果荟萃分析 循证医学不支持H2RA ArchInternMed2005 165 189 传统NSAIDs和COX 2抑制剂比较 传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加心血管事件也有 NSAIDs对心血管有保护作用 Aspirin 选择性COX 2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs心血管事件风险增加价格昂贵 用在高危组 1 立即停用NSAID 常规剂量及疗程PPi 2 情况不允许可换用特异性COX2抑制剂 3 不能停用NSAID 常规选用PPi H2R效果差 4 同时检测HP 并根除 5 溃疡愈合后 如不能停用NSAID 常规选用
14、PPi或米索前列醇 NSAID溃疡的预防 长期NSAID争议PPI预防 长期用NSAID的溃疡高危人群 既往溃疡病史 同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇 其他药物效果差 不推荐使用 已明确的 Seager Hawkey2001 1 非选择性 COX1 COX2抑制作用2 COX2选择性抑制剂 吡洛昔康等 但并未减低出血3 COX2特异性抑制剂 Celecoxib Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1的抑制 不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代 NSAIDS ACCFAHAACG联合专家共识2008年10月 对于长期使用阿司匹林预防心血管事件
15、的患者 所有其他NSAID 包括COX 2阻断剂 都增加消化道溃疡和出血风险 长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险 一般应限制在81mg 日以下 消化道出血高危患者应使用PPI 有溃疡病史者应接受检查评估 在开始抗血小板治疗前进行抗Hp治疗 以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险 且疗效不如阿司匹林联合PPI 不论是预防还是治疗阿司匹林等NSAID所致消化道损伤 均首选PPI 兰索拉唑和奥美拉唑 PPI优于米索前列醇 硫糖铝或H2受体拮抗剂 心血管医生 消化科医生及社区医生应当紧密合作 对于需要抗血小板治疗的患者 评价其缺血和出血风险 NSAIDs致下消化道粘膜损伤 心内医生重视
16、不够 消化医生重视不够 NSAID常常可以导致下消化道的溃疡 狭窄 结肠炎和加重炎症性肠病 主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现 常发生于右侧大肠NSAID对大肠有利有弊 它可以降低肠癌的发生率 促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复 41例胶囊内镜研究 21例NSAID使用者小肠溃疡71 对照组10 在一项调查研究中 15例长期服用NSAID有47 患有小肠溃疡 在一项大于700例的研究中 有8 4 的患者存在小肠溃疡 对照组0 6 p 0 01 长期用药易发生 TsengCC MedicalclinicsofNorthAmerica 2000 84 5 1330 1341 GrahamDY JGastrolhepatol2005 3 55 9 其机制不明 但是前列腺素的抑制将不是主要原因 药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制 出血的机制主要还是缘于抗凝机制 通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制 DavidBjorkman JMed 1998 105 5A 17S 21S EuroJGastroenterology Hepatol2002 14 1177 1178 t
