hk-19第十六章 心血管系统药物-医学资料

《hk-19第十六章 心血管系统药物-医学资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《hk-19第十六章 心血管系统药物-医学资料（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第十六章 心血管系统药物 Drugsaffectingthecardiovascularsystem 正常心室肌细胞的静息电位约 90mV 其兴奋时产生的动作电位分为0 1 2 3 4共五个时相 1 去极过程 0相 膜内电位由静息状态时的 90mV 上升到 20mV 30mV 此时膜由极化状态转成去极化状态 2 复极过程 1期复极 快速复极初期 在复极初期 膜内电位由 30mV迅速下降到0mV左右 2期 平台期 此期复极过程很缓慢 基本停滞于接近零的等电位状态 2期是心室肌细胞区别于神经或骨骼肌细胞动作电位的主要特征 也是心肌动作电位持续时间长的主要原因 波形平坦 3期复极 快速复极末期 2期

2、复极后 复极过程加速 由0mV迅速下降到 90mV 4期 静息期 是3期膜复极完毕 膜电位恢复后的时期 各期机制 0期机制 钠通道激活快 失活 关闭 也快 开放时间很短 因此又称快通道 以钠通道为0期去极的心肌细胞 如心房肌 心室肌细胞 称快反应细胞 所形成的动作电位称快反应动作电位 肌膜钠通道的大量开放和两侧浓度梯度及电位梯度的驱动从而出现Na 快速内流是心室肌细胞0期去极化形成的原因 2期的平台是肌膜同时存在的Ca2 和Na 的内向离子流和K 的外向离子流处于平衡状态的结果 神经细胞的电生理特征 第一节 抗心律失常药物 AntiarrhythmicDrugs 1 抗心律失常药物的作用机理

3、ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs 抗心律失常药物的作用机理 主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道 改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征 2 抗心律失常药的分类通常依VaughaWilliams法 将抗心律失常药分为四类 I类为钠通道阻滞剂 I类还可进一步分为IA IB IC三类 类为 受体阻断剂 III类为延长动作电位时程药物 类为钙拮抗剂 IA类钠通道阻滞剂 quinidine 1 是抗疟药奎宁的非对映异构体奎尼丁 3R 4S 8R 9S 抗疟药 还是钠通道拮抗剂2 有两个氮原子 其中奎宁环的叔氮原子碱性较强 可制成各种盐类应用3 毒性大4 治疗心房颤动

4、 阵发性心动过速 Procainamide 麻醉药普鲁卡因 酯 结构改造 酰胺 抗心率失常 代谢产物N 乙酰普鲁卡因胺 半衰期长 血药浓度过高会引起心脏停搏 IB类钠通道阻滞剂 1 酰胺类 是局部麻醉药 也用作抗心率失常 2 代谢主要是N 去乙基产物 生成仲胺和伯胺的代谢物 有活性 但对中枢神经系统的毒副作用较大 lidocaine 结构类似利多卡因 醚键代替酰胺键抗心律失常 局麻双重作用碱性尿中解离度小 血药浓度升高 注意不和碱性药物合用中毒血药浓度与有效血药浓度相近 需监测 Mexiletine Ic类钠通道阻滞剂 普罗帕酮Propafenone 化学名为1 2 2 羟基 3 丙胺基 丙氧

5、基 苯基 3 苯基 1 丙酮 含有 受体阻断剂类的基本结构 苯氧丙醇胺 因此兼有 受体阻断剂作用抑制心肌Na K 内流 具有膜稳定作用 3 R和S两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性 S 型异构体的 受体阻断作用是 R 型异构体的100倍 4 代谢产物5 羟基化N 去丙基产物有活性5 用途 在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速 预激综合征等 Propafenone 合成 1 以乙酸苯酚为起始原料 在三氯化铝的催化下发生重排 得到邻羟基苯乙酮 2 邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应 催化氢化将其分子中双键还原 再与环氧氯丙烷反应 3 按 受体阻断剂合成方法 通过氨解 引入胺基丙醇结构 获得目标产

6、物 Friesrearrangement 二钾通道阻滞剂 PotassiumChannelBlockers 钾通道阻断剂也被称为 类抗心律失常药物 主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用 胺碘酮为其代表药物 临床上使用的同类药物还有溴苄铵 氯非铵 索他洛尔和N 乙酰普鲁卡因胺等 胺碘酮AmiodaroneHydrochloride 化学名为 2 丁基 3 苯并呋喃基 4 2 二乙胺基 乙氧基 3 5 二碘苯基 甲酮盐酸盐 1 结构 甲酮 二碘苯基2 代谢产物氮脱乙基有活性 作用时间长3 碘原子影响甲状腺素代谢4 为广谱抗心律失常药物 另外对 受体也有非竞争性阻断作用 对钠 钙通道均有一定阻滞作用

7、 对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效 胺碘酮Amiodarone 特异性的钾通道阻滞剂 可延长动作电位的时间及有效不应期 但不影响心脏传导速度 dofetilide 第二节 抗心绞痛药物 AntianginalDrugs 心绞痛 是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的 暂时的缺血 缺氧综合症 是冠状动脉粥样硬化的临床表现抗心绞痛药物可分为三类 NO供体药物 钙拮抗剂 受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物 一 NO供体药物NitricOxide donatingdrugs 这类药物治疗心绞痛已有一百多年 尽管随着钙拮抗剂和 受体阻断剂的发展 使心绞痛的治疗有了更多的选择 但硝酸酯及亚硝

8、酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 在临床上使用的已超过10种 目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油 丁四硝酯 戊四硝酯 硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯 还有吗多明和硝普钠等 作用机制 硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮 NO NO作用具有高度的脂溶性 能通过细胞膜 激活鸟苷酸环化酶 使细胞内cGMP的含量增加 激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变 结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化 松弛血管平滑肌 硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性 可能与 硝酸酯受体 中的巯基被耗竭有关 若在使用硝酸酯类药物的同时 给

9、予保护体内硫醇类的化合物1 4 二巯基 2 3 丁二醇 不易产生耐药性 硝酸甘油Nitroglycerin 化学名为1 2 3 丙三醇三硝酸酯 黄色油状液体 吸收空气的水成塑胶状遇热或撞击易爆炸 为了便于运输 常以乙醇溶液的形式保存 碱性条件迅速水解 生成甘油和恶臭丙烯醛代谢产物是1 2 和1 3 甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯和甘油 本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收 直接进入人体循环可避免首过效应 舌下含服后血药浓度很快达峰 1 2min起效 半衰期约为4 2min 用途 松弛血管平滑肌 扩张静脉与冠状动脉 临床用于治疗心绞痛 硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate 化学名为1 4

10、 3 6 二脱水 D 山梨醇 2 5 二硝酸酯 又名硝异梨醇 消心痛 1 结构 是异山梨醇的2位 5位二硝酸酯 2 性质 遇热易爆炸 共性 3 效果比硝酸甘油更显著 舌下含服约5min见效 持续2h 口服约30min见效 持续约5h 4 代谢 很快被代谢生成2 单硝酸异山梨醇酯和5 硝酸异山梨醇酯 两者均有抗心绞痛活性 硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate 临床用途具有冠脉扩张作用 临床用于治疗心绞痛 冠状循环功能不全 心肌梗塞等的预防 为长效抗心绞痛药 硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate 1 结构是异山梨醇的5 单硝酸酯 2 是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物 作用

11、时间长 3 用于预防和治疗心绞痛 与洋地黄及 或 利尿剂合用治疗慢性心力衰竭 二 钙通道阻滞剂calciumchannelblockers 钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流 使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子 导致心肌收缩力减弱 心率减慢 同时血管松弛 血压下降 因而减少心肌耗氧量 钙拮抗剂按照化学结构可分为 二氢吡啶类 Dihydropyridines DHP 芳烷基胺类 Aralkylaminederivatives 苯并硫氮杂类 Benzothiazepinederivatives 其他类 1 二氢吡啶类 目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物 它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂 硝苯

12、地平 Nifedipine 具有较强的扩张血管作用 用于心绞痛 高血压的治疗 硝苯地平nifedipine 黄色结晶性粉末具有较强的扩张血管作用 用于心绞痛 遇光不稳定 光催化的歧化反应 生成硝基 和亚硝基 苯吡啶衍生物对人体有害 故避光保存 尼群地平nitrendipine 与硝苯地平区别 吡啶3位甲酸乙酯 苯环3位硝基4位手性碳 用消旋体遇光发生歧化反应选择性地作用于外周血管 降压持续时间长 主要用于高血压和冠心病的治疗 氨氯地平amlodipine 与硝苯地平区别 吡啶3位甲酸乙酯 苯环2位氯 吡啶2位氨基醚化学名 2 2 氨基乙氧基 甲基 4 2 氯苯基 1 4 二氢 6 甲基 3 5

13、 吡啶二甲酸 3 乙酯 5 甲酯4位手性碳 用消旋体或左旋体主要扩张冠脉和外周血管 用于治疗中 轻度原发性高血压 作用缓慢持久 治疗稳定型心绞痛效果明显 它的半衰期为35 45小时 日服一次即可 尼莫地平nimodipine 与硝苯地平区别 吡啶3位 5位不同的酯 苯环3位硝基4位手性碳用消旋体 选择性地扩张脑血管和增加脑血流 为脑血管扩张药 也可防治偏头痛 尼卡地平 Nicardipine 扩张血管作用较硝苯地平强 对脑血管和脑组织具有选择性地作用 治疗轻 中度高血压和心绞痛有良效 1 吡啶3 5位不同的酯 4位手性碳 苯环3位硝基2 注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置 1

14、 4 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系 1 代表药都是地平类2 1 4 二氢吡啶环 船式 必要的 双键还原就失活 3 4位常常为苯环 环上都有取代基 硝苯地平2硝基 尼群 尼莫 尼卡三个地平都是3硝基 氨氯地平2位氯3 5位上羧酸酯很重要 不相同就有手性碳 除了硝苯地平都是手性碳5 2 6位上都为甲基 但氨氯地平是氨基醚 2 芳基烷胺类 维拉帕米 Verapamil 具有明显立体选择性 右旋体活性强 用消旋体用于心绞痛的治疗 3 苯并硫氮杂卓类 70年代初 人们在研究抗忧郁 安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时 发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂 代表药物地尔硫卓 Diltiazem 用于治疗

15、冠心病中的各种心绞痛 也用于降低血压 盐酸地尔硫卓 DiltiazemHydrochloride 化学名为顺 5 2 二甲氨基 乙基 2 4 甲氧苯基 3 乙酰氧基 2 3 二氢 1 5 苯并硫氮杂卓 4 5H 酮盐酸盐 地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子 具有4个立体异构体 2S 3S异构体冠脉扩张作用较强 临床仅用2S 3S异构体 115 120 C 1 H2O 口服吸收快而完全 经首过效应 部分药物在肝脏被代谢 生物利用度仅为为20 40 经肾排泄 其消除半衰期为4 5小时 地尔硫卓经肝肠循环 主要代谢途径为脱乙酰基 O 脱甲基化和N 脱甲基 地尔硫卓的代谢 思考题 1写出硝酸异山梨酯的结构及用途 2 钙拮抗剂硝苯地平 尼群地平 氨氯地平按照化学结构属哪类 3 钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型 4 地尔硫结构中含有几个手性碳原子 供药用的是那个异构体 5 抗心律失常药普鲁卡因胺 利多卡因按作用机理属于那类 Theend