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1、 蛋白质指纹标记与抗肿瘤药物 治疗疗效预测的应用研究 山西省肿瘤医院 裴毅 1 前言前言 每个医生都希望药到病除，但是药物的临床适 应症与疗效是有差异的。 为什么？ 因为恶性肿瘤化疗有耐药性 原发性耐药 获得性耐药（继发性耐药） 这种耐药性是与恶性肿瘤的多变异特性多变异特性和异质 体特性有关的，使得抗肿瘤药物适应症与实际平均 治疗效果有较大差异。 由于耐药问题现阶段水平只能是治疗 后才知道，不能提前预测。所以如果在治 疗前就知道某种抗肿瘤药物的耐药性 疗效预测，则能有效地避免盲目用药，将 有效地提高药物的抗肿瘤治疗效果。 前言前言 我的研究生谢莉在选择其研究方向时 向我报告希望用SELDI技术
2、预测吉非替尼 治疗非小细胞肺癌的疗效。 这是一个有价值的提醒。 前言前言 目前公认的抗肿瘤药物耐药机制有： 膜蛋白介导的药物外排机制，包括P-糖蛋白 酶介导的多药耐药 如谷胱甘肽S转移酶 、谷胱 甘肽过氧化物酶、拓扑异构酶 凋亡调控基因介导 可以看出耐药与蛋白质的产生和/或增多有关。 但是针对某一种化疗方案及抗肿瘤治疗药物是与 哪一种蛋白质有关，目前无法知道。 基础研究基础研究 SELDI （Surface-enhanced laser desorption/ionization ）技 术的全称是SELDI-TOF-MS，即表面增强激光 解析离子飞行时间质谱技术，其结果是用MS （质谱计mas
3、s spectrometer）在一焦平面上，按 被检物质的质荷比（M/Z）大小，顺次记录其含 量的大小（丰度）进行描述。 其最大特点是可以高效、快速地海量捕捉未高效、快速地海量捕捉未 知蛋白质知蛋白质，以指纹进行结果描述 基础研究基础研究 这是蛋白质指纹图质谱图，每个 指纹（质谱峰）代表一组蛋白质。 基础研究基础研究 多项研究表明多药耐药多与蛋白质有 关，不同化疗方案和药物是何种蛋白质异 常，目前不清楚。SELDI技术有海量捕获 未知蛋白质的特征，所以采用SELDI技术检 测肿瘤患者化疗前的血液有可能发现能预 测耐药的蛋白质指纹，用于指导临床用药 。 科学假说科学假说 科学假说图示科学假说图示
4、 肿瘤耐药与某种未知蛋白质有关 且都存在于人体血清中 SELDI可以大量捕获未知蛋白质 借助于SELDI技术检测肿瘤患者血液有 可能发现耐药蛋白质，并以指纹描述 科学工作设计（回顾性资料）科学工作设计（回顾性资料） 取化疗前或抗肿瘤治疗前患者血清 所有患者图谱分组 SELDI检测 不同疗效图谱 不同疗效图谱比较 某种化疗方案和药物 疗效评价 按疗效分组 不同疗效特征指纹拟合 标明M/Z和丰度 准备化疗 SELDI检测 制定化疗方案 实施 疗效验证 MATLAB拟合曲线 第一阶段 第三阶 段 第二阶段 如何按疗效分组 分组不正确，结果是错误的 目前药物抗肿瘤治疗效果分析有两 个特点： 1.疗效界
5、定界线是明确的 2.临床实际判断是模糊的 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问题及技术） 如何按疗效分组 分组不正确，结果是错误的 如SD的判断是肿块缩小和增大25%，而PR 的判断是肿块缩小50%。 按上述标准临床 判断就比较模糊肿块测量的模糊性和测 量值界定的模糊性。 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问题及技术） 由于化疗效果判断是模糊的计数分析， 即不确切的计量分析。而按疗效分组在交界 值分配方向具有明确的模糊性应先建立 数学模型（MATLAB拟合曲线），看二者之 间有无函数关系，来决定下一步的研究步骤 。 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问
6、题及技术） MATLAB 拟合曲线的应用 MATLAB是矩阵实验室（Matrix Laboratory） 的简称，其曲线拟合技术是指利用图形用户接口 或利用书写M文件的方法，设法找出某条光滑的 曲线，它能最佳地拟合数据,但不必经过每个点， 实现两个变量的曲线拟合，其思想是使数据点的 误差平方和最小。 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问题及技术） MATLAB 拟合曲线的应用 以疗效分组，按丰度大小排序X轴 丰度的量化值Y轴（观察疗效变化进程中与丰 度的函数关系） 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问题及技术） MATLAB 拟合曲线的分析 如果耐药与蛋白含量有关，
7、上升曲线代表耐 药蛋白，而下降曲线代表抗耐药蛋白。 研究工作瓶颈（关键问题及技术）研究工作瓶颈（关键问题及技术） 临床应用 （一）吉非替尼 吉非替尼治疗非小细胞肺癌是否耐药的标识指纹的拟合曲线图 注：(a)为M/Z:8693 (b)为M/Z:6887 (c)为M/Z:13000-14000 (a) (b) (c) 结论： M/Z： 6887、8693、13000-14000均下调基本 不形成峰簇为吉非替尼治疗非小细胞肺癌有效的 指纹标识。 M/Z： 6887、8693、13000-14000均上调形成 较显著峰簇为吉非替尼治疗非小细胞肺癌无效的 指纹标识。 （一）吉非替尼 8400 8900
8、13000 14000 688730H+ 869350H+ CR+PR SD PD 吉非替尼治疗非小细胞肺癌耐药指纹图 （一）吉非替尼 6887 8693 13000-14000 CR+PR SD PD 吉非替尼治疗耐药指纹放大图 （一）吉非替尼 6887 8693 13000-14000 替吉奥治疗消化道肿瘤是否耐药的标识指纹的拟合曲线图 注：(a)为M/Z:2868 (b)为M/Z:1204 (c)为M/Z:4176 (a) (b) (c) （二）FOLFOX-4 结论： M/Z： 2868下调， M/Z： 1204、4176 上调为FOLFOX-4治疗胃肠道肿瘤有效的 指纹标识。 M/Z
9、： 2868上调， M/Z： 1204、4176 下调为FOLFOX-4治疗胃肠道肿瘤无效的 指纹标识。 （二）FOLFOX-4 FOLFOX-4治疗大肠癌耐药指纹图 1204 2868 4176 稳稳定 组组 无效 组组 （二）FOLFOX-4 1204 2868 4176 FOLFOX-4耐药指纹图放大图 稳稳定组组 无效组组 （二）FOLFOX-4 2868 1204 4176 注：(a)为M/Z:9175 (b)为M/Z:7900 (c)为M/Z:8860 替吉奥治疗消化道肿瘤是否耐药的标识指纹的拟合曲线图 (a) (b) (c) （三）替吉奥 结论： M/Z：7900上调，M/Z：
10、8860、9175下 调为替吉奥治疗胃肠道肿瘤有效的指纹标 识。 M/Z：7900下调，M/Z： 8860、9175上 调为替吉奥治疗胃肠道肿瘤无效的指纹标 识。 （三）（三）替吉奥 稳稳定 组组 无效 组组 7900 8860 9175 替吉奥耐药指纹图 （三）替吉奥 稳稳定组组 无效组组 8860 9175 7900 替吉奥耐药指纹图放大图 （三）替吉奥 上述的结果证明：抗肿瘤药物及化疗方案治疗 恶性肿瘤的疗效借助于SELDI技术是可以预测的， 这将有效地减少盲目用药，真正实现个体化化疗。 所以蛋白质指纹技术可以作为选择抗肿瘤药物 和化疗方案适应症的标识一种新类型肿瘤标记 物（抗肿瘤治疗疗效预测）。 我们相信蛋白质指纹作为抗肿 瘤治疗疗效预测的新标志，将会广 泛应用于肿瘤内科（药物）治疗的 各个领域，将会被广大医学同仁认 可和应用！
