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1、1,抗感染药物治疗评价,徐州医学院药学院 汪建云,2,抗菌药物发展简史,抗菌药物是治疗感染性疾病的最重要武器之一，更新发展非常快。 国内从建国前、建国初期、80年代由感染性疾病引起死亡率出现高、降低、又升高的变化 耐药性的产生 制定抗菌药物临床应用指导原则,3,常用的抗菌药物,内酰胺类（青霉素类、头孢菌素等） 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类、林可霉素和多肽类 抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类及氯霉素类 喹诺酮类抗菌药 磺胺类药 人工合成抗菌药物 呋喃类抗菌药,4,1常见致病菌的分类,革兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠) 厌氧菌（消化球、消化链） 无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧菌（李斯特
2、、分枝、棒状） 厌氧菌（双歧、丙酸） 产芽胞杆菌 需氧菌（炭疽、腊样） 厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）,5,革兰阴性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌） 厌氧菌（韦荣球菌） 球杆菌（莫拉菌） 杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（埃希、志贺、 沙门、克雷伯、肠杆菌属） 弧菌科细菌（弧菌属、气单胞） 绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动） 绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌） 其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）,6,抗菌药物 -内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,机制：内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白()结合而抑制细菌细胞壁的合成,同时激活自溶酶。选择性好,是最重要的一类抗感染药物 G
3、+:稳定扩散, G-:菌体外膜专一性孔蛋白通道(OmpF,OmpC),7,1抗菌药物的分类及作用部位 2常用抗菌药物的药效学特点,内酰胺类 青霉素类 天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 、双氯西林 广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素： 羧卞西林、哌拉西林 革兰阴性菌青霉素：美西林 头孢菌素,8,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（） 第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,9,
4、常用品种名称 药效学特点 其他内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶 碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（但对MRSA、屎肠球菌、 （泰能） 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 美罗培南（美平） 窄食单胞菌效差）,10,内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸） 舒巴坦（青霉烷砜） 他唑巴坦,11,常用品种名称 药效学特点 大环内酯类 抗菌谱窄，与青霉素相似 红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物 罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少 克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红
5、霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高 （肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）,12,大环内酯类抗生素 1. 作用机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合，影响蛋白质合成 2. 耐药机制： 改变靶位蛋白 ；产生灭活酶 ；降低抗生素在菌体内的积聚 （摄入减少 、外排增多）,13,常用品种名称 药效学特点 氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌 链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略
6、差 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用,氨基糖苷类,14,氨基甙类抗生素 1. 作用机制 进细菌细胞入后，多环节影响蛋白质合成 2. 耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生 ；药物累积的减少 ；核糖体结合位点的改变 3. 不良反应 耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应,15,常用品种名称 药效学特点 四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染 氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染 林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染 糖肽类抗生素 万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 壁霉素（teicoplanin） 抗菌活性强于万古霉
7、素 抗菌谱广、安全性好 硝基咪唑类 抗结核药 抗真菌药,16,氟喹酮酸类 氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对+菌和-菌均有较明显的 （抗菌后效应 ） 1. 作用机制 DNA回旋酶- 抗革兰阴性菌 DNA拓扑异构酶抗革兰阳性菌 属于广谱杀菌药,17,常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣
8、原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物,18,谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 磺胺, 甲氧苄啶,磺胺类及其它,作用机制： 影响叶酸代谢,19,抗菌药物作用机制,作用部位 抗菌药物 抑制细胞壁合成 内酰胺类、万古霉素、异烟肼 干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基 糖苷类、 林可霉素类 抑制核酸合成
9、 喹诺酮类、利福平 影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,20,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,21,抗菌药物的不良反应,（1）毒性反应 神经精神系统 1）脑病- 青霉素 2）第八对脑神经损害氨基糖苷类 3）周围神经病变 异烟肼，乙胺丁醇 4）神经肌肉接头阻滞氨基糖苷类 5）精神症状喹诺酮类 甲硝唑：共济失调。 肝脏毒性 四环素、氯霉素、无味红霉素、利福平、异烟肼、两性霉素、酮康唑,22, 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素、磺胺类 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹
10、诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮,23,（2）过敏反应 皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见 药物热 一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型， 主要诊断依据为： 1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升； 2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释； 3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现； 4）停用抗菌药物后，体温在12天内迅速下降或消退,24,（3）二重感染 二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌 （铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。 （4）细菌耐药性 1
11、）产生灭活酶 2）药物不能有效到达其靶部位（壁、膜） 3）细菌的抗菌药物靶位改变 4）改变代谢途径：磺胺类耐药,25,三、抗菌药物的临床应用 目的：在全面了解机体、抗菌药与病原体三者的基本情况和相互关系的基础上，安全有效的应用抗菌药，使病人在冒最小的风险小，获得最大的治疗效益。 1.治疗性应用的选择依据 2.预防性应用原则 3.联合用药的有关问题,26,1.治疗性应用的选择依据 结合诊断、细菌敏感性、病人机体状况、病情轻重、药物不良反应等各方面来考虑，才能得到良好的效果。 1）适应症的选择 2）抗菌药的选择 3）抗菌药剂量、疗程与用法的选择 4）应用抗菌药治疗过程中应注意的问题,27,1）适应
12、症的选择： 现有抗菌药对细菌、立克次体、螺旋体、放线状菌、肺炎支原体、沙眼衣原体感染效果好；对真菌感染也有一定的疗效；但对病毒（包括和病毒）感染疗效不理想。,28,抗菌药主要用于： 细菌感染，如细菌感染的支气管炎、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、泌尿道感染、胆道感染、烧伤合并感染、蜂窝织炎、丹毒淋巴管（结）炎等；立克次体感染的斑疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体感染的肺炎、衣原体感染的沙眼和鹦鹉热，螺旋体感染的钩端螺旋体病和梅毒，以及曲菌、白念珠菌、隐球菌引起的真菌感染等都可选用适当的抗菌药。有些感染在外科手术治疗基础上，辅以抗菌药治疗，也可提高手术安全性和治愈率，如阑尾炎、胆囊炎、肝脓肿、气性环疽及手部感染
13、等手术前、后应用抗菌药，也有良好的效果。,29,抗菌药不宜用于下列情况： （）病毒性感染 （）发热原因不明 （）皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤口化脓等,30,2）抗菌药物的选择： A）病原体对抗菌药的敏感性 按照疾病主要病原菌的一般规律选药 泌尿道感染主要为大肠杆菌或其他G-杆菌感染，故常首选口服抗菌药如复方新诺明(SMZTMP)、氨基甙类抗生素或氟喹酮酸类药； 亚急性心内膜炎主要为草绿色链球菌感染，常选用氨苄青霉素加氨基甙类； 痈、急性骨髓炎主要为葡萄球菌感染，常选青霉素类、红霉素或洁霉素； 急性蜂窝织炎，丹毒主要为溶血性链球菌感染，常选用青霉素； 肠道穿孔所致的急性腹膜炎，主要是大肠杆菌
14、肠球菌和厌氧菌引起的混合感染，则常用联合用药等。 流行性脑脊髓膜炎选用磺胺嘧啶，结核病选用利福平、异烟肼及乙氨丁醇等。,31, 根据细菌学检查（血、痰、脓液等培养）及药物敏感试验结果进行选药，如败血症、心内膜炎等 该方法针对性强，但缺点是不够及时。临床上一般都先按病原体致病的一般规律给药，然后根据治疗结果，需要时配合细菌培养或药敏试验，适当地更换抗菌药。 B）根据抗菌药的体内药动学特点 药物与病原体接触后才能产生抑菌或杀菌的效果，药物必须通过口服或注射吸收到体内。转运到感染组织，才能发挥作用。,32,3）病人年龄、体质和肝肾功能状态： A）年龄：抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系 四环素类-四环素牙； 氯霉素-灰婴综合征； 磺胺类-新生儿核黄疸； 氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害 氨基甙类儿童、老人致第八脑神经损害 庆大霉素+第一代头孢菌素-肾毒性发生率明显增加 氟喹酮酸类-中枢神经系统反应在老年人增加。,33,3）病人年龄、体质和肝肾功能状态： B）孕妇：四环素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用氨基甙类抗菌药，可引起胎儿第脑神经损害。氟喹酮酸类可通过胎盘亦不宜选用。 C）过敏体质：抗菌药常可引起过敏反应，青霉素类过敏发生率最高，链霉素过敏者死亡率较高。,34,3）病人年龄
