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1、第十三章 分子流行病学 第一节 概 述 分子流行病学(molecular epidemiology) 是近十几年才迅速发展起来的一门流行病学 新分支，它是由传统流行病学学科发展的强 烈需求和分子生物学理论和技术取得的巨大 成就相结合的产物。 定义 分子流行病学 是阐明人群和医学相关 生物群体中生物标志的分布及其与疾病/ 健康的关系和影响因素，并研究防治疾病 、促进健康的策略与措施的科学。 阐明疾病和健康状态相关生物标志(或分 子事件)在人群和生物群体中的分布及其 影响因素,并研究防治疾病、促进健康的 策略和措施的科学。（第四版） 阐明人群和医学相关生物群体中生物标 志的分布及其与疾病/健康的关
2、系和影响 因素，并研究防治疾病、促进健康的策略 与措施的科学。（第五版） 分子流行病学的产生 n现代流行病学遇到的难题 传染病方面 研究个体的发病差异 证实疾病的病因 n分子流行病学的产生的基础 产生的背景 传染性疾病 耐药性质粒；病原体变异； 新发现传染病。 慢性非传染病 多病因、多阶段、多基因 、长潜隐期。 人群易感性 生物个体间的遗传和环境不 同，易感性差异很大；传统流行病学无法 有效测量。 分子生物学的快速发展 理论的突破 如：DNA双螺旋结构，遗传中 心法则，遗传密码子，RNA逆转录，断裂基 因，操纵子模型，限制性内切酶，DNA聚合 酶，DNA连结酶，染色体外遗传物质等。 技术的创新
3、 凝胶电泳技术，核酸体外扩增 ，DNA测序，蛋白质测序，分子杂交，基因 克隆，色谱技术，计算机应用。 分子流行病学的发展 研究内容更加丰富 传染病、慢性非 传染病、健康状态。 研究手段越来越多 主要是分子生物 学方法和技术。 应用范围不断扩大 流行病学、预防 医学、基础医学、生物学、遗传学、环 境科学和人类学等。 分子流行病学的特点 n与传统流行病学的区别 n与分子生物学的区别 暴露生物标志- 外暴露标志(EEM)与剂量(EED) 内暴露标志(IEM)与剂量(IED) 生物作用标志(BAM)与剂量(BAD) _ 健康疾病连续带：健康态亚健康态潜在疾病态临界疾病态亚临床态临床态 效应生物标志：
4、HCM EBEM ASFM PM SCCM CDM 易感生物标志-易感标志与水平(SM & SL) 暴露 - 暴露(E)与剂量(ED) 结局 - 健康态(HC) 机体临床态(CD) (健康疾病连续带) 与传统流行病学的区别 传统流行病学 分子流行病学 与分子生物学的区别 n研究对象不同 n研究内容和方向有所不同 分子流行病学主要研究内容 疾病的病因探讨及病因致病机制的研究 疾病易感性的测定 疾病防治措施的研究 疾病治疗效果和预后评价 疾病的病因探讨及病因致病机制的研究 传染病病因及流行规律的探讨 已知传染病的病原体及流行特点 新发现传染病的病原体及流行特点 非传染病病因及病因致病机制的研究 心
5、血管病的研究 肿瘤的研究 传染病预防控制传染病预防控制 病原体耐药、新病原体的出现、病原 体变异、发病谱的变化、传染源的判定 、传播途径复杂化、疫苗免疫效果下降 等，大多需要应用分子流行病学来解决 。 病原体研究 疫苗及免疫预防制剂的研究 防治对策和措施研究及其效果评价 慢性非传染病预防控制慢性非传染病预防控制 暴露测量更加科学、准确；如将暴 露测量分为外暴露、内暴露、生物 作用剂量等； 易感性研究深入到基因和分子水平 ； 防治措施效果评价更加有效。 健康状态研究健康状态研究 以生物标志为基础的健康状态分布及其影 响因素研究正在受到人们的重视； 由于健康相关生物标志的精确测量，使健 康促进从模
6、糊走向科学； 随着分子流行病学对不同生物标志分布及 其影响因素研究的深入，人们对健康和疾 病的发生、发展过程将有更加深入、细致 的了解。 疾病易感性的测定 n食管癌 n心血管病 疾病防治措施的研究 n传染病的预防 研究疫苗预防效果 疫苗株引起的感染 疫苗的逃逸株 非传染病的防治 疾病治疗效果和预后评价 生物标志 n指能代表生物结构和功能的可识别物质 。分子事件（molecular event）或分子 生物标志（molecular biomarker）主要 指代表生物结构和功能的生物大分子特 征。如DNA、RNA、蛋白质等。 生物标志与分子流行病学 暴露标志 与疾病或健康状态有关的暴 露因素的生
7、物标志。 效应标志 指宿主暴露后产生功能性或 结构性变化的生物标志，如突变的基因 、畸变的染色体等。 易感性标志 指宿主对疾病发生、发展 易感程度的生物标志。 暴露标志 外暴露标志 是指暴露因素进入机体之前的标志和 剂量 如病毒、细菌、生物毒素、吸烟烟雾 、环境物质等 暴露标志 内暴露标志 指暴露因素进入机体之后的标志 对生物性病原因子，可以是生物 病原因子本身、其代谢产物或与 宿主体内生物大分子结合产物， 像病毒整合基因、生物毒素-DNA 生物标志的筛选 具有较好的特异性和稳定性 检测方法具有较高的灵敏度，特 异度高 检测方法快速、简便 效应标志 传染病 免疫效应 病理性效应 慢性非传染病
8、基因表达异常和代谢异 常 基因突变或染色体畸变 易感性标志 遗传性疾病 Huntington病应用分子流行病学方 法很快确定了HD基因紧密连锁遗传位 点D4S10及其DNA标志。 慢性非传染病 载脂蛋白E(apoE)不同基因型在 动脉粥样硬化和冠心病发病中的易感 性是不同的。 分子流行病学应用的主要研究方法 实验室方法 检测基因结构变化的实验方法 检测基因表达的实验方法 传统流行病学研究方法 实验室检测技术 核酸技术 核酸电泳图谱 核酸酶切电泳图 谱 核酸分子杂交 核酸体外扩增 核酸序列 分析 蛋白质技术 凝胶电泳、蛋白转印杂交、 蛋白质测序 酶学技术 多位点酶电泳法 生物芯片技术 基因芯片 其他技术 免疫学技术 如酶联免疫吸附试 验(ELISA)、荧光免疫试验(FIA) 等
