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1、第八章外源化学物的致癌作用 公卫学院毒理教研室 高淑英 第一节第一节 化学致癌机制化学致癌机制 第二节第二节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类* * 第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制 第四节第四节 观察化学毒物致癌作用的基本观察化学毒物致癌作用的基本 方法方法* * 化学致癌研究简史化学致癌研究简史 17751775年年 英国英国pottpott发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌 19151915年年 日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功 19221922年年 英国英国kennawaykennaway证实了化学物质的致癌性
2、证实了化学物质的致癌性 1919世纪末世纪末 德国德国RehnRehn 发现苯胺引起膀胱癌发现苯胺引起膀胱癌 肿瘤肿瘤(tumor,neoplasm)(tumor,neoplasm) 指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发 生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。 肿瘤肿瘤 良性良性 恶性恶性 癌癌 肉瘤肉瘤 上皮细胞上皮细胞 间质细胞间质细胞 第一节 化学致癌的机制 一、概述一、概述 二、基本概念二、基本概念 致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis) 是指环境有害因素引起或增进正常是指环
3、境有害因素引起或增进正常 细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌作用化学致癌作用(chemical (chemical carcinogenesis)carcinogenesis) 是指化学物质引起是指化学物质引起 或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物化学致癌物(chemical (chemical carci-nogencarci-nogen) ) 指凡能引起动物和人类肿指凡能引起动物和人类肿 瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。 二、基本概
4、念二、基本概念 直接致癌物直接致癌物(direct (direct carcinogen)carcinogen)：本身直接具有致癌作用，在体本身直接具有致癌作用，在体 内不需要经过代谢活化即可致癌。内不需要经过代谢活化即可致癌。 间接致癌物间接致癌物(indirect (indirect carcinogen)carcinogen)：化学物本身不直接致癌，必须化学物本身不直接致癌，必须 在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。 遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物( (genotoxicgenotoxic carcinogen)carci
5、nogen)：指进入细胞后与指进入细胞后与DNADNA 共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。 三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物前致癌物( (precarcinogensprecarcinogens) )：本身不直接致癌，必须在体内经本身不直接致癌，必须在体内经 代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。 近致癌物近致癌物(proximate (proximate carcinogens)carcinogens)：指前致癌物经代谢活化过指前致癌物经代谢活化过 程
6、形成一种或一系列中间代谢产物，近致癌物经进一步代谢活程形成一种或一系列中间代谢产物，近致癌物经进一步代谢活 化，才能形成终致癌物。化，才能形成终致癌物。 终致癌物终致癌物( (ultimate ultimate carcinogens)carcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌指不需代谢活化的直接致癌 物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。统称。 三、与致癌作用有关的代谢三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物前致癌物 近致癌物 终致癌物 代谢酶代谢酶 活化 活化 解毒 1. DNA1. DNA加合物加合物 2.
7、DNA2. DNA修复与化学致癌修复与化学致癌 3. 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 4. 基因表达异常与肿瘤发生基因表达异常与肿瘤发生 三、三、化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （一）、DNA加合物 pp 造成造成DNADNA损伤损伤 pp 影响影响DNADNA的复制和转录的复制和转录 pp 导致基因突变导致基因突变 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （二）、（二）、DNADNA修复修复 DNADNA损伤的修复结果损伤的修复结果 正确修复：正确修复：恢复原有的结构和功能恢复原有的结构和功能
8、 错误修复错误修复：DNADNA的结构和功能上有缺陷，导致基因突变的结构和功能上有缺陷，导致基因突变 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因 （1 1）原癌基因（）原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene，c-oncc-onc ） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞 中中c-oncc-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并 似乎对机体的生长和发育具有作用。似乎对机体的
9、生长和发育具有作用。 （2 2）癌基因（）癌基因（oncogeneoncogene） 指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因， 它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关 键作用。键作用。 （3 3）抑癌基因（）抑癌基因（anti-anti-oncogeneoncogene） 是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基
10、因（ tumor suppressor genetumor suppressor gene），或称抗癌基因（），或称抗癌基因（ antioncogeneantioncogene）。）。 原癌基因 活化 癌基因 抑癌基因失活 肿瘤发生 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 （四）、基因表达调控异常（四）、基因表达调控异常 基因学说：基因学说：癌变是由于基因的改变癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因外学说：基因表达调控失常，基因本身基因表达调控失常，基因本身 不一定发生改变。不一定发生改变。 vv 细胞间隙连接通讯细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular
11、 communication, GJIC)(gap junction intracellular communication, GJIC) vv 信号传导系统；信号传导系统； vv 纺锤丝系统；纺锤丝系统； vv DNADNA修复系统；修复系统； vv 基因表达调控系统。基因表达调控系统。 （五）、非遗传毒性致癌机制（五）、非遗传毒性致癌机制 化学致癌作用的分子机制化学致癌作用的分子机制 四、化学致癌过程四、化学致癌过程 （一）引发阶段（一）引发阶段（initiaitioninitiaition） （二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotion） （三）进展阶段（三）进展阶
12、段（progressionprogression） （一）引发阶段（一）引发阶段（initiaitioninitiaition） 化学致癌物对靶细胞化学致癌物对靶细胞DNADNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固产生损伤作用，经细胞分裂增殖固 定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性 改变，即成为突变细胞。改变，即成为突变细胞。 具有引发作用的化学物质称为具有引发作用的化学物质称为引发剂引发剂。 （二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotion） 是指是指选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相选择性地使引发
13、细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相 对减少，从而实现克隆扩展。对减少，从而实现克隆扩展。 具有促长作用的化学物质称为具有促长作用的化学物质称为促长剂促长剂。 促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发促长剂单独使用不具有致癌性，必须在引发剂后使用才能发 挥促长作用。挥促长作用。 （三）进展阶段（三）进展阶段（progressionprogression） 是指是指从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性 肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。 化学致癌的特点化学致癌的特点 具有一定的
14、剂量具有一定的剂量- -反应关系反应关系 具有一定潜伏期具有一定潜伏期 具有协同性和累积性具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆到一定程度不可逆 受宿主因素的影响受宿主因素的影响 第二节第二节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类* 一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类 国际癌症研究所国际癌症研究所(IARC)(IARC) 分为四类：分为四类： 2 2类，类，A A组很可能对人致癌组很可能对人致癌（6363种）对人致癌性证据有限，但对种）对人致癌性证据有限，但对 动物致癌性证据充分，动物致癌性证据充分， B B组可能对
15、人致癌组可能对人致癌（234234种）人致癌性证据有限，对动物种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。致癌性证据也不充分。 1 1类，确认的人类致癌物类，确认的人类致癌物（8787种）：证据充分（流行病学、动种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实）物实验均得到证实） 4 4类，很可能对人不致癌类，很可能对人不致癌（1 1种）对人可能是非致癌物。种）对人可能是非致癌物。 3 3类，可疑对人致癌类，可疑对人致癌（493493种）现有证据未能对人类致癌种）现有证据未能对人类致癌 性进行分级评价。性进行分级评价。 二、根据化学致癌物作用机制分类二、根据化学致癌物作用机制分类 （一）遗传毒性致癌物一）遗传毒性致癌物 1.1.直接致癌物直接致癌物 2.2.间接致癌物间接致癌物 3.3.无机致癌物无机致癌物 （二）非遗传毒性致癌物二）非遗传毒性致癌物 1.1.促长剂促长剂 2.2.内分泌调控剂内分泌调控剂 3.3.免疫抑制剂免疫抑制剂 4.4.细胞毒性剂细胞毒性剂 5.5.过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 6.6.固态物质固态物质 （三）未分类三）未分类 第四节第四节 观察化合物致癌作用的基本方法观察化合物致癌作用的基本方法 常用的致癌物判别方法包括三大类：常用的致癌物判别方法包括三大类： 短期试验短期试验 动物致癌试验动物致癌试验 人类流行病学调查人类流行病学调查 一、
