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1、可携带放射粒子食道支架 项目背景 我国是食道癌高发区 发生率 中国的年新增病例占全球 50 死亡率 排恶性肿瘤中国第四 全球第六 EnzingerPC etal NEnglJMed2003 349 2241 2252HeJ etal NEnglJMed2005 353 1124 34ParkinDM etal Eur JCancer2001 37 S4 66 EsophagealCancerinChina 项目背景 传统的治疗方式 规范的综合治疗方案为 一 对因治疗手术 0 I II期 放化疗 期 化学治疗 中医治疗 免疫治疗 期 项目背景 传统的治疗方式 二 对症治疗全身支持 免疫调节 缓解
2、梗阻 提高生活质量等 支架治疗对于晚期失去手术机会的食道癌患者以及术后再狭窄的患者起到提高生活质量的目的 项目背景 治疗方式的结合 缓解梗阻的同时对肿瘤部位进行放疗 粒子 支架 南京微创医学科技有限公司 东南大学介入放射研究所 东南大学影像科学与技术实验室 参与项目的单位与分工 负责食道同位素支架的设计和制作 包括放射粒子装填系统的设计和制作 参与支架的设计 负责动物实验 负责临床试验 负责同位素支架治疗计化系统的研制 一 技术创新性 国内外首次研制设计可携带125I粒子食道支架及释放系统 首次将食道支架的腔道重建作用与125I粒子的内放疗作用结合起来 运用创新 125I粒子 食道支架 实用新
3、型专利号 ZL 03221951 2发明专利申请号 200710024797 9发明人 南京微创公司 滕皋军 郭金和等 产品 二 市场 目标市场 本项目产品的目标人群是失去手术机会的晚期食道癌患者和手术后复发的病人 我国年增食道癌患者近20万人 其中约有3万人需要接受支架介入治疗 竞争优势 普通食道支架仅仅是一种改善病人生存质量的姑息治疗手段 结合125I放疗粒子后就成为一种积极的治疗手段 具有抑制肿瘤的作用 有望替代大部分普通支架 三 影响力 为临床提供新的手段 本产品对晚期食道癌的治疗提供了一种新的方法 可扩大运用范围 本项目还可以延伸到气管 胆道 肠道支架 可带动行业升级 如果能普及剂量
4、计算方法并解决快速装填问题 将带动支架行业向具有治疗作用的支架转型 四 产品的有效性和安全性回顾 产品的安全性 产品的有效性 产品的临床应用反馈 2 36wks Histopathology 食道 肺 气管 主动脉大体病理光镜 H E 电镜形态学变化量化 增生厚度 GI CT ECT Follow up A B C D 1 安全性确认 动物实验 动物实验方案 动物实验 大体病理 术后2周 术后8周 术后4周 术后8周 Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 表1实验兔内放疗后食道内径及管壁厚度变化 mm x s groupn
5、umber2weeks4weeks8weeks管壁厚度管腔内径管壁厚度管腔内径管壁厚度管腔内径A组 0 3 31 7 0 27 8 0 31 9 0 36 7 0 24 2 0 35 7 0 2B组 0 6 31 8 0 27 6 0 31 9 0 26 5 0 24 3 0 35 6 0 3C组 0 9 31 8 0 27 8 0 22 0 0 16 7 0 34 5 0 35 6 0 3D组 contr 31 7 0 17 7 0 31 6 0 16 7 0 23 1 0 15 6 0 2 Thicknessofesophagealwallat8 week F 19 582 P0 05 动
6、物实验 大体病理 Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 125I粒子支架植入后毗邻组织 光学显微镜观察 Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 肺 8wksHEx100 气管 8wksHEx100 胸主A 8WksHEx100 食道 8wks HEx100 肺泡II型上皮细胞稀疏 脱落 C组 8W 气管黏膜上皮纤毛 A组 8w 食管壁上皮桥粒张力丝 C组 8W 食管黏膜下浸润炎 C组 8w 肺间隔cap充血 B组 8W 气管黏膜上皮胞浆空泡 C组 8W
7、Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 125I粒子支架植入后毗邻组织 电镜观察 内照射支架的影像检查支架平片支架CT扫描食道造影 动物实验 影像 GuoJH TengGJ etal Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2006 40 550 555 动物实验 食道及周围组织吸收剂量 表2距离放射源不同距离组织吸收剂量与放射源剂量及衰变时间关系组别 mCi 10mm处不同时间吸收剂量 Gy 20mm处不同时间吸收剂量 Gy 2周剂量4周剂量8周剂量2周剂量4周剂量
8、8周剂量A组 0 3 1 723 175 400 220 400 67B组 0 6 3 446 3310 800 430 791 35C组 0 9 5 179 5016 200 651 192 02 实验兔组织吸收剂量计算方法D 34 6 i i C0Teff 1 e 0 693 Teff t rad D 34 6 0 0087402C0Teff 1 e 0 693 Teff t rad C0为t 0时组织内核素的浓度 Ci g 用单个125I种子源的活度除以测量点为半径的组织质量 组织质量等于以测量点为半径的球体体积再乘以组织的密度 查表密度为1 2g cm3 所得C0单位为 Ci g或mC
9、i kg Eur JRadiol 2006 2007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 食道内照射支架对食道周围正常组织的损伤评价 肺 气管及大血管肉眼及光镜观察结果同对照组无明显区别 而仅在用高活度粒子 0 6 0 9mCi 时表现为超微结构水平上的轻度损伤 食道内照射支架对正常食道组织的损伤评价2 4周 实验组及对照组食道管壁平滑肌层变化不明显 粘膜增生 8周 实验组粒子附近食道管壁增厚 但与粒子的活度无明显关系 总体评价 食道内照射支架对食道及周围正常组织的损伤是轻微可逆 装配与植入技术可行 安全性研究 动物实验 结论 Eur JRadiol 2006 2
10、007 61 356 361中华放射学杂志2006 40 550 555 临床试验 60例 男女不限 30例 组 A组 同位素支架 B组 对照组 普通支架 并发症 吞咽困难 Stooler分级 影像学疗效评估 生存时间 ECT检测粒子分布 2 安全性 有效性确认 临床试验 临床实验方案 粒子剂量计算 治疗计划系统 TPS系统 传统的Halaris公式病灶的 长 宽 高 5 3mcimci 每颗粒子mci数 术中所需粒子数 临床试验 患者基本情况 StudenttTestforage andFisher sExactTestforrestitems Radiology2008 247 574 5
11、81 中华放射学杂志2007 41 1120 1123 入组患者术前的基本情况年龄性别吞咽困难病理类型狭窄部位转移X SD男女 级 级腺癌鳞癌上中下有无不明实验组72 19 8 7119821652241675139 27例 对照组69 54 8 6820623362031494148 26例 P值0 2732 0 75700 46720 74450 79711 0000 并发症 副反应发烧胸痛食管瘘形成肺炎出血移位再狭窄对照组3702736 26例 实验组1811928 27例 P值0 35071 00001 00000 61040 76640 66870 7570 临床试验结果 并发症 副
12、反应 Radiology2008 247 574 581 中华放射学杂志2007 41 1120 1123 再狭窄发生时间比较平均时间 mos 中位时间 min max 实验组4 75 2 554 5 2 8 8例 对照组2 00 0 632 0 1 3 6例 T 28 00 p 0 0437 Wilcoxon秩和检验 临床试验结果 再狭窄 Radiology2008 247 574 581中华放射学杂志2007 41 1120 1123 临床试验结果 无放射性泄漏 术后3M 术后12h 郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2004 38 916 920郭金和 滕皋军 等 介入放射学杂志2005
13、 14 613 617 临床试验结果 无粒子脱落 郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2004 38 916 920郭金和 滕皋军 等 介入放射学杂志2005 14 613 617 临床试验结果 狭窄消除 Mar13 2003 郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2004 38 916 920郭金和 滕皋军 等 介入放射学杂志2005 14 613 617 临床试验结果 肿瘤抑制 Mar14 2003 Aug14 2003 May12 2003 Aug14 2003 郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2004 38 916 920郭金和 滕皋军 等 介入放射学杂志2005 14 613 617 临
14、床试验结果 肿瘤抑制 支架术后第2天 支架术后3m 支架术前活检查 术后3m活检 郭金和 滕皋军 等 中华放射学杂志2004 38 916 920郭金和 滕皋军 等 介入放射学杂志2005 14 613 617 鳞状细胞癌 纤维及肉芽增生 血管扩张 吞咽困难缓解指数随访结果 临床试验结果 疗效随机对照 实验组 中位生存期7个月 95 CI 5 0 10 0 平均生存期8 3个月 95 CI 6 3585 10 2123 对照组 中位生存期4个月 95 CI 2 0 4 0 平均生存期3 5个月 95 CI 2 7160 4 1644 P 0 01 累计生存时间随访结果 Radiology200
15、8 247 574 581 中华放射学杂志2007 41 1120 1123 临床试验总结 内照射支架对食管周围正常组织损伤轻微 利用内照射支架治疗晚期食管癌是安全的 食管内照射支架能有效抑制局部肿瘤生长 能有效缓解晚期食管癌患者的吞咽困难症状 延长患者的生存期 注册时提供的临床研究报告汇总表 3 型式试验 支架对粒子射线屏蔽30 35 装填管会屏蔽掉35 的射线经国家药监局北京医疗器械质量监督检测中心测试 125I装入装填管后放射强度被屏蔽掉30 35 镍钛合金支架对辐照剂量的影响不大在内放疗时 支架在放射粒子的内侧 不存在阻隔射线的问题 因此理论上只会阻挡射线射向食道对侧 如对侧为正常组织
16、 这种影响反而是积极的 如果对侧是肿瘤 医生会在紧贴肿瘤的支架外表面直接装填放射粒子进行照射马大海等研究显示 外放射治疗中镍钛合金支架引起的剂量变化非常微小 也不会对动物模型中肿瘤对放疗的反应性产生影响 所以对今后进一步进行外放疗治疗没有影响 4 技术报告 放射粒子对支架性能的影响极小 有关 射线辐照对硅橡胶的机械性能的影响的报道辐照对硅橡胶的性能影响与辐照剂量密切相关 一般来讲 低剂量对其性能几乎没有影响 随着剂量增加 能提高其机械性能 当剂量增加到一定值 将导致硅橡胶的降解 强度降低 方月娥等发现辐射剂量达到30kGy左右 硅橡胶交联分数达到最高值 杨明成研究发现硅橡胶的拉伸强度 撕裂强度和扯断伸长率随辐射总剂量的增大而逐渐提高 但辐射总剂量达到30kGy时硅橡胶的综合物理性能最好 随着辐射总剂量的进一步增大 其强度反而降低 结论 125I粒子对硅橡胶的机械性能产生影响极小125I粒子的剂量只是在40Gy 60Gy 剂量相当低 所以对支架上被覆的硅橡胶的机械性能影响极小 5 本产品注册经过的程序 1 文件评审涵盖本产品的质量体系考核证明型式试验报告临床评价报告风险分析 技术报告等其
