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1、胰岛素的生理性治疗方案 广西医科大代谢 糖尿病中心王乃尊 时间 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 胰岛素分泌 pmol min 正常2型糖尿病 胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰
2、岛素原等的分泌 2型糖尿病的病理生理 餐时胰岛素分泌缺陷 FPG 8mmol l FPG 12mmol l FPG12 15mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 平均胰岛素 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 fmol l 60 0 60 120 180 240 300 服糖后时间 60 30 45 血浆胰高糖素 60 0 60 120 180 240 300 血浆胰岛
3、素 0 120 240 2型糖尿病患者 正常人 早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖 60 0 60 120 180 240 300 8 内源性葡萄糖生成 4 12 60 0 60 120 180 240 300 服糖后时间 5 10 15 20 血浆血糖 正常人 2型糖尿病患者 早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖 2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案 恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式 目前临床使用的2型糖尿病胰岛素强化治疗方案 三餐前注射短效胰岛素 睡前NPH胰岛素泵 西欧国家胰岛素注射方案变化趋势 13 10 8 9 58 50 47 38 14 16 17 22 14 20 21 2
4、4 2 4 5 6 3 2 1994 1997 2000 2002 One Tow Three Four Five Six Source RoperStarch2002 胰岛素泵治疗的发展 20 23 28 34 42 55 70 97 122 170 215 0 50 100 150 200 250 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Thousands PumpUsersinthousands Source NovoNordiskinternalforecast EUandUS 胰岛素的强化治疗 DIGAMI研究Ku
5、mamoto研究UKPDS研究 DIGAMI研究 620名糖尿病患者 306名患者为胰岛素输注组 急性心肌梗塞后胰岛素 葡萄糖输注24小时 并进行胰岛素强化治疗314名患者为对照组 常规胰岛素治疗平均追踪3 4年 1 6 5 6年 MalmbergK etal BMJ 1997 DIGAMI研究 胰岛素强化治疗使急性心肌梗塞死亡率下降28 p 0 011 在以往未接受胰岛素治疗及心血管病变危险较低的患者中 使急性心肌梗塞死亡率下降28 p 0 004 心肌梗塞1年后死亡率下降30 在治疗3 5年中 心肌梗塞死亡率下降11 MalmbergK etal BMJ 1997 胰岛素强化治疗与糖尿病死
6、亡率 MalmbergK etal BMJ 1997 138名患者死亡 102名患者死亡 Kumamoto研究 代谢控制与糖尿病视网膜病变的进展 n 110 OhkuboY etal DiabetesResClinPract 1995 OhkuboY etal DiabetesResClinPract 1995 代谢控制与糖尿病肾病的进展 n 110 Kumamoto研究 OhkuboY etal DiabetesResClinPract 1995 Kumamoto研究 在2型糖尿病患者中 胰岛素强化治疗6年后 初级预防组中 视网膜病变降低24 3 p 0 039 糖尿病肾病降低20 3 p
7、0 032 二级干预组中 视网膜病变降低24 8 p 0 049 糖尿病肾病降低20 p 0 044 胰岛素强化治疗可以使糖尿病神经病变的发生率降低 Kumamoto研究 OhkuboY etal DiabetesResClinPract 1995 预防糖尿病微血管并发症发生及发展的代谢控制阈值为 HbA1c小于6 5 空腹血糖小于110mg dl餐后2小时血糖小于180mg dl UKPDS研究设计 TurnerR etal UKPDSGroup AnnInternMed 1996 UKPDS血糖控制研究主要发现 在2型糖尿病被诊断后的十年期间内 强化的血糖控制可以使HbA1c水平维持在较低
8、的范围内 此值平均低于常规治疗组0 9 并可以使如下危险性降低 下降12 任何糖尿病相关的临床结果p 0 029下降25 微血管并发症的结果p 0 0099下降16 心肌梗塞p 0 052下降24 白内障摘除术p 0 046下降21 在第十二年时的视网膜病变p 0 015下降33 在第十二年时的白蛋白尿p 0 000054 UKPDSStudyGroup Lancet 1998 血糖控制 UKPDSStudyGroup Lancet 1998 随机入组后的时间 年 常规治疗组 强化治疗组 0 15 12 9 6 3 6 9 0 8 7 0 15 12 9 6 3 11 10 0 8 9 7 空
9、腹血糖均值 mmol l HbA1c均值 强化治疗的益处 强化的监测强化的治疗有利于血糖控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险 胰岛素泵在临床上的应用 胰岛素泵治疗适应症 一 1型和重症2型脆性 难治性HbAlc 7 0 反复出现低血糖DKA 胰岛素泵治疗适应症 二 为预防 延缓并发症发生黎明现象胃轻瘫孕前及孕妇择期手术和应激状态 胰岛素泵用量计算方法 用泵前总量 用泵总量 基础量 餐前量 每小时基础量 早 中 晚 75 50 50 1 24 1 3 1 3 1 3 80 胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位 国外主张
10、1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 0 2型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 胰岛素强化治疗一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 胰岛素泵 CSII 40 持续低速皮下注射早餐前追加20 中餐前和晚餐前各15 睡前10 可少量进食 胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 常规人胰岛素应用的局限性 吸收较慢 起效慢及作用时间长 餐后高血糖 注射时间不方便 低血糖危险增加 超过3 4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素 13 23 64 30分钟 15 30分钟 15分钟 OvermannH
11、 HeinemannL Injection mealinterval recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit DiabetesResClinPrac1999 43 137 142 诺和锐 商品名 诺和锐TM通用名 门冬胰岛素注射液活性成份 生物合成的人胰岛素类似物 insulinaspart 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 Pro Asp 诺和锐 诺和锐 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单体 诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 024681012141618202224 血浆胰岛素浓度 诺和锐 常
12、规人胰岛素 NPH胰岛素 时间 小时 理想的与进餐有关的胰岛素治疗 0 10 20 30 40 50 60 70 胰岛素 mU l 正常胰岛素水平 平均值 皮下注射NovoRapid NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐 AdaptedfromPolonskyetal 1988 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 血浆胰岛素水平 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 AdaptedfromHomeetal 1998 诺和锐 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制 1 诺和锐可溶性人胰岛素 mU l pmol l 600 300 0 100 200 400 500 0 20 40 60 80
13、100 0600 1200 1800 2400 0600 一天的时刻 血浆血糖 mmol l 晚餐 NPH 早餐 午餐 AdaptedfromHomeetal 1998 0 8 10 12 14 16 18 0600 1200 1800 2400 0600 诺和锐 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制 2 诺和锐可溶性人胰岛素 诺和锐 显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件 P D Home A Lindholm A Riis DiabetesMedicine2000 17 762 70 7 5 8 8 5 0 6 12 18 24 30 可溶性人胰岛素 诺和锐
14、月 HbA1c P 0 05 36 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 1 0 1 0 0 5 次数 患者 年 72 P 0 001 诺和锐 可溶性人胰岛素 与可溶性人胰岛素相比 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达72 诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺和锐在减少低血糖发生的同时 可以保持良好的血糖控制 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 2 诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制 部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射 但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者
15、餐后注射具有很大的方便性 诺和锐 唯一获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物 在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生 AdaptedfromBodeBetal 2002 1 胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较 3 7 4 4 4 8 10 5 10 5 6 7 0 2 4 6 8 10 12 诺和锐 赖脯胰岛素 常规人胰岛素 平均低血糖事件 患者 30天 所有低血糖事件 p 0 03 n 146 p 0 04 诺和锐更适合在胰岛素泵中使用 结晶更少 p 0 05 在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比 0 0 0 2 0 4 0 6
16、0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 泵池 导管 Mean SD 结晶情况 诺和锐n 19 人胰岛素n 10 如何使用诺和锐 采用基础 餐前强化治疗 0 10 20 30 40 50 60 70 胰岛素 mU l 正常胰岛素水平 平均值 皮下注射诺和锐 NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗的患者 建议按照基础 餐前强化胰岛素治疗方案使用剂量依患者的病情而定 详见诺和锐使用指南 对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者 常规胰岛素按1 1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大 应改为早 晚各一次注射 详见诺和锐使用指南 适宜人群 1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者 快速起效 快速达峰 快速恢复基础状态能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 更快 更强 有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制诺和锐显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重的低血糖事件显著减少夜间严重低血糖事
