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1、HBV基因分型与临床 蚌埠市传染病医院刘林 一 引言二 HBV基因型及分型的方法三 HBV基因型的地域分布四 HBV基因型与致病性五 HBV基因型与肝脏疾病预后六 HBV基因型与抗病毒疗效的关系 一 引言抗病毒新药的不断问世 给乙肝患者带来了治愈的希望 有效的抑制乙肝病毒的复制 HBV DNA阴转 HBe Ag的血清转化 肝组织学的改善 肝功能复常已成为现阶段抗病毒治疗的主要目的之一 少部分患者也可出现HBs Ag阴转 抗 HBs免疫性抗体的产生 但是 通过长期的临床观察 发现同一种抗病毒药物用于不同乙肝患者时 治疗效果不同 且同一患者使用不同抗病毒药物的治疗效果亦不同 随着HBV基因型的研究
2、 众多临床资料显示 抗病毒治疗乙型肝炎的效果除与患者自身免疫应答有关外 还与不同基因型HBV感染密切相关 从目前国内外关于HBV基因型与乙型肝炎患者疾病转归的报道分析 至少可以证明以下三点 1 乙型肝炎患者感染不同基因型HBV时发生的免疫应答不一致 2 不同基因型的HBV对抗病毒药物所产生的免疫应答不一致 3 不同基因型HBV感染患者的病情发展不一致 因此 抗病毒治前 掌握不同基因型HBV感染状况显得极为重要 现就HBV基因型分型方法 基因型与肝炎疾病的关系 预后以及与干扰素 核苷类似物等抗病毒疗效相关性的研究作一概述 二 HBV基因型及分型的方法1 HBV基因型 即HBV核苷酸序列的差异 目
3、前认为根据HBV全基因核苷酸序列异源性 8 或者S基因区核苷酸序列异源性 可定为不同的基因型 2 分型的方法 由于基因型概念的提出是建立在测序的基础上 因而测序已成为主要鉴定基因型的方法 1 全基因序列测定 2 S基因序列测定 3 克隆抗体酶联免疫黏附 ELISA 分型法 4 聚合酶链反应 限制性片段长度多态性 PCR RFLP 分型法 3 HBV基因型的种类 根据HBV全基因核苷酸序列异源性 8 或者S基因区核苷酸序列异源性 的原则 目前分为8个基因型即A B C D E F G和H型 三 HBV基因型的地域分布按HBV基因组核苷酸序列将HBV分为A H8型 其中A型主要见于北欧 B型和C型
4、见于东亚和远东 D型见于世界各地 但以地中海区域 近东 中东和南亚多见 E型主要见于撤哈拉沙漠以南的西部地区 F型主要见于美州人 G型发现于法国和美国 H型较少见 我国A B C D4个基因型都存在 北方城市以基因C型流行为主 由北方至南方 基因B型感染率逐渐增高 广州和深圳基因B型和C型感染率比例相当 少数民族地区基因A D型有较高的感染率 西藏则以D型为主 我院对蚌埠地区147例HBV阳性标本进行HBV B C 基因分型 结果C型114例 77 B型13例 9 BC混合型18例 12 非BC型2例 1 3 基本附合HBV在北方城市的区域流行特征 四 HBV基因型的致病性我国南方地区采用微板
5、核酸分子杂交ELISA技术 对152例不同临床表现的肝炎患者血清中的HBVDNA进行了基因分型 研究表明我国乙型肝炎患者的HBV基因型主要是B C和D3型 并以C型最多 重度肝炎C型较为多见 急性重度肝炎和慢性重度肝炎C B基因型分别42 1 和27 5 明显高于轻型肝炎 提示C基因型与疾病的严重程度有关 五 HBV基因型与肝脏疾病的预后人类感染HBV基因组的型别可能与感染途径有一定的相关性 东方国家以母婴传播为主 而西方国家则以性传播及静脉注射毒品传播为主 部分学者认为 母婴传播的危险性取决于HBV复制水平 HBsAg和HBeAg均阳性的母亲有80 90 的母婴传播危险性 约有85 的婴儿日
6、后成为慢性HBV携带者 HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲仅有2 15 的母婴传播危险性 且后代很少成为慢性HBV携带者 东亚地区的乙肝病毒携者带较西方国家多 这可能与东亚地区以B C型为优势基因型 其HBV呈高复制水平有关 不同基因组可能有不同的致病性 在台湾的1个调查中检测了100例无症状HBV携带者和170例经组织学证实为慢性乙型肝炎的肝细胞癌患者 结果表明C型HBV在肝硬化患者中的比例要比年龄相当的无症状携带者高得多 而且C型HBV感染者发展至晚期肝病者显著多于B型感染者 C型在迁延性HBV感染的免疫清除阶段滞留较长时间 并且导致较重的肝脏炎症损害 而B型则可能从免疫反应阶段迅速转入
7、休眠相 这时血清中几乎测不到HBVDNA 总之 大多数已知的HBV基因型都存在于台湾 并且以B型和C型为主 C型可造成较严重的肝病 而B型可能与年轻台湾人肝细胞肝癌的发生有关 这些发现表明 不同HBV基因型可能具有不同的致病性 为了探讨HBV基因型对肝脏疾病进展的影响 日本千叶大学的学者调查了585例慢性乙型肝炎患者 包括258例经组织学证实的慢性肝病 CLD 患者和74例肝细胞癌 HCC 患者 结果发现 B基因型CLD患者的活检HBeAg阴性率和累积血清转化率显著高于C基因型患者 B基因型晚期纤维化患者的比例显著低于C基因型 分别为4 30例和74 224例 而且 年轻患者 40岁 的差异更
8、为明显 分别为1 25例和47 180例 但年长患者 40 未见显著差异 六 HBV基因分型与抗病毒疗效的关系随着长效干扰素的临床应用和不同抗病毒联合治疗方案的推出和优化 HBV分子病毒学的特点与抗病毒治疗的关系可能越来越引起临床医师的关注 对148例接受干扰素治疗的e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者进行分析 结果显示 与非A基因型患者相比 A基因型患者对标准干扰素治疗应答较好 而不同的基因型对长疗程干扰素治疗应答率没有差别 对HBV DNA基线和治疗结束时研究发现 HBV基因型A对标准干扰素治疗应答率较其他基因型高 这与不同基因型的分子病毒学特点有关 感染不同基因型的HBV患者 接受干扰素治疗的合
9、理疗程也应不同 不同的基因型与某些变异相关 比如前 C区1896变异是基因型依赖的 在B C D和E型的G1896与T1858配对的干襻结构不稳定 1896的G A变异使干襻结构趋于稳定 故前 C区终码变异率较高 而A和F型的1858位核苷酸为C 能与1896位核苷酸G形成稳定的结构 较少发生变异 所以 前 C区1896变异的流行率与基因型相关 这就造成HBeAg阴性HBV感染流行率与地区优势基因型相关的现象 这一观点已被广泛证实 不同基因型HBV感染后的临床病情的轻重 对治疗的反应可能是不同的 国内外均有研究发现 在中重度慢性肝炎 肝硬化 肝癌人群中 基因C型的检出率高于基因 型的检出率 基
10、因 型和基因 型患者接受干扰素 拉米夫定治疗后 HBeAg血清转换率较高 而基因C型的HBeAg血清转换率较低 而且基因 型感染者发生肝癌后 对栓塞治疗的反应优于基因C型 栓塞治疗后预后好 无再发 而对照组中的C基因型患者发生肝癌后 在栓塞治疗后仍继续发展 最终死于肝衰竭 因HBV感染导致终末期肝病接受肝移植患者中 基因C型较基因 型移植后感染再发率高 药物治疗 干扰素干扰素除具有直接抑制病毒复制作用外 还对患者的免疫应答机制的调节及激活发挥作用 a 干扰素抗病毒作用的重要机制在于启动激活机体的免疫功能 但在实际应用中 除干扰素的毒副作用外 他还有可能诱导机体产生a 干扰素抗体和HBV前 C区
11、基因突变 不能够长期使用 其有效率仅在30 40 拉米夫定 拉米夫定在临床实验中显示出持续抑制病毒复制的抗病毒作用 拉米夫定为一种双脱氧胞嘧啶核苷类似物 他可与DNA聚合酶结合后 抑制多聚酶活性 同时与dNTP掺入DNA链 造成HBVDNA链合成终止 抑制HBV的复制 用药后相当数量的患者可在较短的时间内使HBeAg抗原阴转和HBVDNA降为 1 103copy L 但是 长期服用易耐药或停药后易出现反跳 目前认为 其主要原因是位于多聚酶结构区域的酪氨酸 蛋氨酸 天门冬氨酸 天门冬氨酸 YMDD 是该酶的活性区域 编码多聚酶的P基因的个别核苷酸变异可以使之发生改变 在中国地区进行的拉米夫定临床实验结果显示 YMDD变异株的出现可引起病毒对拉米夫定的耐药 有资料显示 对于拉米夫定治疗无效或反跳的患者 不一定仅仅由于YMDD变异而产生耐药 HBV多聚酶区其他部位的变异以及基因型的不同可影响拉米夫定的治疗效果 目前又有多种核酸类药物面市 如阿德夫韦酯 恩替卡韦和替比夫定等 其治疗效果有待于以后的临床观查 随着人们对基因型不断深入的研究 将对临床合理使用核酸类药物提供有益的启示 结束语 总之 今后还需进行更多的临床研究和实验 以确定是否需要将基因型列为临床监测指标 以指导乙型肝炎临床治疗和预后判断 谢谢
