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1、l抗慢性心功能不全药 研究进展 一.慢性心功能不全治疗的现代观点 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭 （CHF），是多种病因所致心脏泵血功 能降低，不能排出足够的血液以满足全 身组织器官代谢需要的一种临床综合症 。 （一）增强心肌收缩力药物 l1、强心苷类 l 洋地黄毒苷 l 地高辛 l 去乙酰毛花苷 l 毒毛花苷K 2.非洋地黄类正性肌力 药物 l（1）.磷酸二酯酶抑制剂：氨力农 、 米力农 l（2）.-受体激动剂 ：多巴酚丁 氨 （二）减负药 l1. 利尿药：噻嗪类、 l 螺内酯、 l 呋塞米 l2. 血管扩张药：硝酸甘油、 l 肼曲嗪、 l 硝普钠、 l 哌唑嗪 增加心肌收缩力和减轻心脏负
2、 荷药抗心力衰竭疗效概况 l长期以来，心衰的治疗一直是从增加心 肌收缩力和减轻心脏负荷着手。上世纪 70-80年代，有很多临床实验应用非洋 地黄类正性肌力 药物和血管扩张剂， 然而，结果都是令人失望的。这些药物 在初期，都能改善临床症状，但长期应 用却导致死亡率的增加。某些实验还使 心律失常导致的猝死率增加。 心力衰竭治疗概念的转变（一） 从80年代末期到90年代早期开始，越 来越多的证据表明：某些内科针对心肌 重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心 肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学 效应，虽然在治疗的早期，对血流动力 学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE- I和受体阻滞剂,但目前已有大量的实
3、验和临床试验资料证明，这类药可以防 止心肌重塑的发展并降低死亡率。 心力衰竭治疗概念的转变（二） l20世纪90年代中期以后，已认识到导致 心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌 重构。心肌重构是由于一系列复杂的分 子和细胞机制导致的心肌结构、功能和 表型的变化。这些变化包括：心肌重量 增加、心室容量增加和心室形状的改变 （横径增加呈球型）。 心力衰竭心力衰竭治疗概念的转变（三）（三） 从短期的血液动力学/药理学措施，转为 长期的修复性的策略，目的是改变衰竭 心脏的生物学性质。 心衰的生物学治疗就是抑制与心室重 塑有关的刺激、介导因素，从而改善心 肌的生物学功能，其有关的介导因素如 下： 1、肾素
4、-血管紧张素系统（RAS） RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作 用。心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素 II受体密度增加，实验研究更表明：血管紧张素 II引起心肌细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维 细胞的DNA 和蛋白的合成。 ACE-I：目前ACE-I已有40个以上临床治疗心 衰完成研究报告。全部入选病人均为收缩功能减 退的心衰，LVEF35%-45%，除了同时应用利尿剂 ，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中 、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效 。 lLVEF（left ventricular ejection fraction) 是反映心功能的常用指标，可反映左室的
5、 排血功能，在心排血量降低之前即可出现 ，常用的方法为超声心动图、核素心血池 显像及有创的左室造影检测。 LVEF是心 力衰竭预后的较强的预测因子， LVEF正 常的心力衰竭患者预后较好， LVEF低于 50%的患者，年死亡率为17.9%，而 LVEF正常者，年死亡率为8.9%， LVEF 越低，存活心肌越少，预后越差。 lLVEF的高低可能与存活的心肌数量有关 。 l 进一步分析表明，ACE-I能延缓心室重塑、阻止 心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-I使死亡的 危险性下降24%。基于上述大量的实验，美国和 欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，包 括NYHA I 级、无症状性心衰，均需应
6、用ACE-I， 除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使 用。 血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：关于ARB 在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFT试验 结果是:心衰患者的死亡率和致残率的危险性下 降了13.3%。次要重点如再住院率下降了27%。 2、肾上腺素能系统 心衰患者机体内的肾上腺素能系统大多成 激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程 度成正相关。试验表明：NE 可使心肌细胞肥大 、心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止， 国际上已有20个以上的应用受体阻断剂治疗心 力衰竭的随机双盲对照试验。 其中最著名的临床试验如下： 40例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血 液
7、动力学改变 （1.1）. Carvedilol试验 Packer报告一组大型临床试验,共 1094例CHF患者,其中缺血性心脏患 者48%，NYHA心功能-,LVEF 值35%,结果总死亡率明显较对照组 低，危险性降低66%(P0.001),病情 恶化需住院者降低72% （1.2） Carvedilol美国多中心试 验: （1.3）卡维地洛前瞻性随机累 计生存率（COPERNICUS)试验 l入选2289例，LVEF25%(平均 19.8%）的严重心力衰竭患者（三 级或四a级）,平均63岁。入选时正 在服用利尿剂和ACEI 卡维地洛组：1156例 安慰剂组：1133例 l卡维地洛起始剂量为3.
8、125mg Bid, 该试验也因积极治疗组总死亡率显 著降低而提前终止，在平均10.4个 月的随访中，卡维地洛组的死亡率 降低35%（p=0.0014)。此外，卡维 地洛组所有原因死亡和住院并发率 降低24%（p0.001)。 （2） CIBIS 用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双 盲对照临床试验，共入选2647例患者，均 属NYHA心功能-，其中缺血性心脏 病患者50%，LVEF值均35%，结果总 死亡率较对照组降低32%，病情恶化住院 减少15% CIBIS研究结果 （3） Merit-HF （受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰 竭的随机干预临床试验） 由欧洲及美国共14国参加的入选3391例
9、病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束 。 Merit-HF （ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力 衰竭的随机干预临床试验） 入选病人特征： 平均年龄 64岁 平均射血分数 0.28 NYHA/ 59% 男性案 77% 缺血性心脏病 62% 有MI史 47% 高血压 44% 糖尿病 25% Merit-HF （ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力 衰竭的随机干预临床试验） MERIT-HF结果： 显著降低总死亡率 34% 显著降低心血管病总死亡率 38% 显著降低心脏性猝死发生率 41% 显著降低心衰恶化导致的死亡率 49% lAngiotensin-converting enzyme (ACE
10、) inhibitors reduce mortality and morbidity in patients with systolic heart failure. However, the annual mortality rate in patients with systolic heart failure receiving ACE inhibitors is about 12%. Beta-blockers further reduce mortality rate by an additional 35% to 65%. l Am J Med Sci. 2004 Aug;328
11、(2):100-11. lBy improving left ventricular function and preventing severe arrhythmias, beta- blockade improves survival, reduces the occurrence of sudden death and hospital admissions for worsening heart failure. The degree of benefit is dose dependent. Among tested compounds, bisoprolol, metoprolol
12、 and carvedilol have produced similar improvements in survival with a 34% reduction in mortality in large-scale clinical trials. lLechat P. Therapie. 2004 Sep-Oct;59(5):517 -26 值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死 的危险性降低特别显著，约为41%-44%。目 前阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位， 1999年，美国建议所有NYHAII、III级病情 稳定的患者均需应用阻滞剂，除非有禁忌 症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法
13、 无效时再用。 阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的 作用是截然不同的，这被称为是对内源性 心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 长时间依赖性的生物学效应。 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方 法及注意事项 长期应用受体阻滞剂技术可使 CHF患者获得裨益，但CHF患者的个体 敏感性和耐受性差异非常显著，应用初 期，由于它的负性肌力作用及交感活性 的减退，可使左心室功能短暂减退，临 床上有可能出现CHF恶化. 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法 及注意事项 1、患者没有受体阻滞剂的禁忌症 2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达 到所需要的用量。 3、严重患者务必与常规治疗CHF的药 物如地高辛，利尿剂联用。 4、
14、严密观察CHF患者症状，体征，血 压，心率等的变化，并调整剂量。 受体阻滞剂的选用问题 当前的受体阻滞剂可分为三代 第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择 性，在CHF时耐受性差，不宜应用 第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性 而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好 第三代，系非选择性，但有附加特性，理论 上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选 择性者 受体阻滞剂的作用 1、心力衰竭病因与疗效是否有关。 2、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂。 3、受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规 治疗。 4、 受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡 ，还是减少心律失常所致的死亡。 5、严重CHF患者（N
15、YHA级），治疗风险较 大是否应作为受体阻滞剂的适应症。 受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有 待探索的问题 lB受体阻滞剂只适用于慢性心衰 的长期治疗，“ 绝对”不能作为 抢救治疗急性失代偿性心衰。 难治性心衰需要静脉应用正性 肌力药和因大量液体潴留需强 心利尿者。 l2005年4月Am J Cardiol杂志最新 发表的，由美国多家医疗机构对超 过12000名病人的追踪研究发现，不 管是老年性还是非老年性心衰病人 ， 受体阻滞剂均可减少病人的死亡 率。 3、醛固酮； 已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛 固酮有独立于AII和相加于AII的对心肌结构和功能 的不良作用。 除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致自主神经 功能失调，及交感激活而副交感活性降低，特别在 心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的 发展。 心衰患者短期应用ACE-I，可降低醛固酮水平 ，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，即血中 醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。 1999年的RALAS试验，入选 1663例NYHA IV级患者，应用醛 固酮拮抗剂-螺旋内脂治疗，结果 心源性死亡的危险性降低了
