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1、口服缓控释制剂的研究进展口服缓控释制剂的研究进展 沈阳药科大学药剂教研室沈阳药科大学药剂教研室 潘卫三潘卫三 绪 言 定速释放型缓控释制剂 定位释放型缓控释制剂 定时释放型缓控释制剂 结 语 内内 容容 概概 要要 l l 近年来药物给药系统（近年来药物给药系统（Drug Delivery SystemDrug Delivery System，DDSDDS ）的发展速度很快，有人预测：到的发展速度很快，有人预测：到20052005年，全球年，全球DDSDDS 市场销售额可望达到市场销售额可望达到10001000亿美元（见下页表亿美元（见下页表1 1）。）。 l其中口服缓控释制剂目前已得到了迅猛
2、的发展（见表2） 表2. 20002001年著名缓控释制剂的销售额（亿美元） 绪 言 表1. 20002005年全球DDS市场销售额（亿美元） 口服缓控释制剂的在学术上的特点： 避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性； 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性。 常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线 口服缓控释制剂的在商业上的特点： 研究的周期较短，开发成功率较高； 经济风险小，投资回报率高； 技术含量高，便于市场宣传。 从总体上看，目前的口服缓控 释制剂主要有以下3大类型： 一、定速释放型缓控释制剂 二、定位释放型缓控释制剂 三、定时释放型缓控释制剂 l定
3、速释放型缓控释制剂是使药物按一定速度进行 释放，该释药速度与药物的体内吸收速率可能有 一定相关性，但并不一定与之相等。 1.骨架型缓控释制剂 骨架型缓控释制剂在释药机理上一般属于扩 散控释系统，其释药一般符合一级速率过程，合 理的处方设计也可使其释药达到零级速率过程。 按骨架材料的不同又可分为以下4种。 一、定速释放型缓控释制剂 不溶性骨架缓控释片 是以不溶于水的 高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片 剂。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯 、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。 溶蚀性骨架缓控释片（即蜡质骨架片） 是借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物 ，其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程 ，呈一
4、级速率释药。常用的蜡质骨架材料 有硬酯酸、巴西棕榈蜡、峰蜡等。 亲水性凝胶骨架缓控释片 是目前口服缓控释制剂的主要类型之一，约占 上市骨架片品种的60%70%，其释药过程是骨 架溶蚀和药物扩散的综合过程。 药物的水溶性不同，其释放机制也不同：对难 溶性药物则以骨架溶蚀为主，而对于水溶性药 物，主要以药物的扩散为主。 很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料，其 中以羟丙甲基纤维素（HPMC）的研究与应用最 多。 2.薄膜包衣型缓控释制剂 v通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂 （包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类 制剂在释药机理上属于扩散控制。 混合性骨架缓控释片 是使用2种以上的不 溶性骨架
5、材料、蜡质骨架材料或亲水凝胶 骨架材料等相互混合后制成的缓控释片 。 v常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚 丙烯酸酯、PVA等；随着包衣技术的发展，水分 散体型包衣材料及品种不断增多，如聚丙烯酸 树脂水分散体、EC水分散体（Surlease和 Aquacoat两种商品）、醋酸纤维素胶乳等。 薄膜包衣 控制药物 的扩散释 放示意图 药物的扩散 3.渗透泵型控释制剂 渗透泵控释制剂是以膜内外的渗透压差为释药 动力、以零级释药为基本特征的一种新型释药系 统。口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和恒 定的零级释药速率引起人们的普遍关注，是目前 控释效果最为理想的控释制剂。 渗透泵控释片内的 渗透压
6、一般比释药 环境的渗透压高5 6倍，半透膜厚度10 100m，释药孔 径4001000m。 口服单室渗透泵控释片图示1 按照结构特点，可将口服渗透泵控释 制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵 片两大类。 单室渗透泵片（EOP） EOP的片芯包含药物和 渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光 在包衣膜上开一个释药小孔。口服后，胃肠道 的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和 溶液或混悬液，渗透活性物质使膜内产生较大 的渗透压差，从而将药液以恒定速率压出释药 孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直 到片芯药物溶尽。 EOP适用于大多数水溶性药 物（S为530g/100ml）。 硫酸沙丁胺醇渗透泵控
7、释片的释放曲线 本实验室的研究结果（一） 初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图 片心=药物+渗透活性物质 水 水 水 药 物 溶 液 释药孔（Orifice) 半透性衣膜CA 当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子 材料材料聚氧化乙烯（聚氧化乙烯（Polyethylene Polyethylene oxideoxide，PEOPEO）吸水膨吸水膨 胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物 混悬液从释药孔中释放出来。混悬液从释药孔中释放出来。 双 层 渗 透 泵 片 图 含药层 单室（双层）
8、渗透泵片（PPOP） 片芯主要由 含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。 助推层 单室（双层）渗透泵片释药过程图解 双层渗透泵控释片的制备工艺： 制备含药层颗粒制备助推层颗粒 压制双层片心包半透性衣膜 制孔包防潮衣质检包装 国外学者及Alza、Pfizer等大型制药公司首先 采用这种双层渗透泵制剂技术，将硝苯地平、格 列吡嗪等几个难溶性药物制成了日服一次的双层 渗透泵型控释片，如拜新通（Procardia XL）, 瑞易宁（Glucotrol XL）等，初步解决了难溶性 药物制成渗透泵型制剂这一难题。 可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药 物制成渗透
9、泵型制剂较为成熟并适于工业化生产物制成渗透泵型制剂较为成熟并适于工业化生产 的方法。但制备工艺的繁杂也在一定程度上限制的方法。但制备工艺的繁杂也在一定程度上限制 了双层渗透泵片的广泛应用。了双层渗透泵片的广泛应用。 本实验室的研究结果（二） 格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线 本实验室的研究结果小结 （三） 自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪） 平台期 双 室 渗 透 泵 片 双室渗透泵片 以一柔性聚合物膜隔成两个 室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶 液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用 激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入 下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上 室中的
10、药液顶出小孔。此技术适合于难溶于水 或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。 4.离子交换树脂（型）缓控释制剂 口服离子交换树脂控释制剂（ Oral drug-resinate controlled-release system, 简称ORCRS）是将可解离的药物 与树脂结合得到药物-树脂复合 物（还需包衣），该复合物进 入人体后，胃肠道中的离子可 将药物交换下来，去发挥疗效 。 生物碱等药物的阳离子 形成药树脂复合物 自1956年首次提出将离子交换技术应用于控制 药物释放以来，此类制剂的研究报道和专利申 请日渐增多。 目前制备技术比较成熟并已有系产品上市的是 美国Pennwalt公司的Pen
11、nkinetic系统。以 Amberlite GC120型树脂为载体的氢溴酸美沙 控释混悬剂（商品名为Delsym）和以 Amberlite IRP69型树脂为载体的双氢可待因 控释混悬剂（商品名为Histions），均已获得 良好的治疗效果。 适宜制成这类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬适宜制成这类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬 、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明 、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基 酚和双氯酚酸钠等等。酚和双氯酚酸钠等等。 5.干乳型缓控释制剂 已有人将乳化技术用于制备缓控释制剂，已有人将
12、乳化技术用于制备缓控释制剂， 即在即在W/OW/O型乳剂中，加入亲水性及亲油性型乳剂中，加入亲水性及亲油性SiOSiO2 2， ， 可以制成一种新型的口服缓释给药体系可以制成一种新型的口服缓释给药体系吸吸 干乳，其缓释作用主要取决于粒子的大小及初干乳，其缓释作用主要取决于粒子的大小及初 乳油相的组成。乳油相的组成。 6.固体分散型缓控释制剂 利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制备 固体分散体，既可提高生物利用度，又可以达 到缓释长效的目的。Najib等将用EC将磺胺嘧 啶制成固体分散体，其体外释放符合零级动力 学，过程。 7.包合物型缓控释制剂 有人将乙基-CD与地尔硫卓制成包 合物，经研究发现
13、：其延缓释药 作用与乙基的多寡有关， 如三乙基-CD包合物的缓释作用明 显强于二乙基-CD包合物。 若将乙基-CD包合物与-CD包含 物以适当的比例配和使用，可获 得较为理想的缓控释效果。 本实验的研究结果本实验的研究结果（四）（四） 优化处方的体外释放曲线 8.微球（囊）型缓控释制剂 Leucuta等用明胶甲醛化制成的硝苯地平 微球并在微球外包EC和聚乙烯膜制成微囊 ，其体外释药表明：微球按一级动力学释 药，包衣后的微囊按零级动力学释放。 口服该缓释微球或微囊可维持有效浓度（ 1015ng/ml）以上10个小时（用作微球 、微囊混悬剂的分散介质是该药物的饱和 水溶液，从而阻止药物在贮存期间从
14、微球 或微囊中渗漏出来）。 二、定位释放型缓控释制剂 定位释放型缓控释制剂是在胃肠道 某部位长时间停留并释放一定量药物， 以达到增强局部治疗作用或增加特殊部 位药物吸收的目的。 1.胃滞留型给药系统 它是通过漂浮或粘附等作用，使它是通过漂浮或粘附等作用，使片剂 片剂 或胶囊或胶囊滞留（定位）在胃中来达到滞留（定位）在胃中来达到缓控缓控 释释目的的新型口服目的的新型口服缓控释缓控释给药体系。按给药体系。按 照其结构特点，可将胃滞留型给药系统照其结构特点，可将胃滞留型给药系统 分为如下几类。分为如下几类。 胃内膨胀型给药系统（以片剂为例） 消消 化化 系系 统统 概概 观观 使片剂到达胃内后自身体
15、使片剂到达胃内后自身体 积迅速膨胀（大于幽门，积迅速膨胀（大于幽门， 以避免片剂从幽门中排出以避免片剂从幽门中排出 ），从而达到在胃内滞留），从而达到在胃内滞留 的目的，所以也被称为塞的目的，所以也被称为塞 子型系统（子型系统（plug type plug type systemsystem）。）。 十二指 肠 药物口腔喉部食道贲门胃幽门 十二指肠空肠回肠盲肠升结肠横结 肠降结肠乙状结肠直肠肛门。 pH Stomach = 1.0-2.5 Proximal SI = 6.60.5 Terminal Illeum = 7.50.4 Proximal Colon = 6.40.4 Distal Colon = 7.00.7 Shell等则使用聚氧乙烯（PEO）和HPMC制 备了此类制剂，并加入了可从生理上引起 饱感的化学物质。在生理饱感的情况下胃 蠕动能力降低，这段时间内制剂将充分膨 胀从而发挥作用。但设计时应考虑：不应 阻挡幽门排空其它食物，还必须有足够的 强度来承受胃强有力的蠕动，这也是它的 难点所在。 还有人把药物制成折叠伞状，先折叠起来 放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开（ 胶囊壳先破裂），故而不能通过幽门进入 十二指肠。 胃内漂浮型给药系统 v是指口服后可维持自身密度小于胃内容 物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂 ，一般是依据流体动力学平衡
