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1、急诊抗生素合理使用 主要内容 流行病学 感染相关概念 PK/PD理论 细菌耐药与抗菌药物使用 急诊常见感染病处置 流行病学-严重感染 非心脏ICU患者的首要死亡原因 年死亡率与心肌梗塞相同 在美国人口的所有死因中居第11位 每年约750,000例严重感染 发病率：3/1000 每年死亡患者超过225,000例 死亡率：约30% 常见的致死率高的临床综合症 严重感染-发展趋势 人口老龄化 医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多 严重感染与其他疾病比较 发病率 死亡率 National Center of Health
2、 Statistics.2001. American Cancer society，2001 感染的相关概念 ACCP/SCCM联席会议定义 Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. Review. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. Review. SIRS Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. Review.
3、 SEPSIS Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. Review. SEVERE SEPSIS 感染的演变过程 Infectio n/Trau ma SIRSSEPSIS SEVERE sepsis MODS 具有两项一下临床表现: 1.体温38 或90次/分 3.呼吸频率20次/分 4.白细胞计数12,000/mm3或 10% 感染引起的SIRS MODS的表现 Severe Sepsis 治疗 感染源的处置 抗菌药物使用 循环支持 机械通气 肾脏替代 镇静/止痛 营养 Wheeler AP,
4、Bernard GR.Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med. 1999 Jan 21;340(3):207-14. Review. 抗生素使用目标 控制感染 较少 副作用 合理剂量 疗程 正常菌群 稳定 合理药物， 途径，方式 Pharmacology of Antimicrobial Therapy Dosing regimen Concentrations in serum Concentrations in tissues and body fluids Concentrations at site of infection
5、 Pharmacologic and toxicologic effect Antimicrobial effect AbsorptionAbsorption DistributionDistribution EliminationElimination Pharmacokinetics (PK) PharmacodynamicsPharmacodynamics (PD) (PD) MIC、 MBC 抗菌药物起效过程 剂量药动学药效学起效 溶解 吸收 分布 代谢 排泄 时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应 细菌数量 死亡率 症状体征识别 药代动力学和MIC Different patter
6、n of time-killing of 3 Abx VS Pseudomonas Killing and rate of killing depends on concentration Rate of killing increases no more as concentration increases, killing depends on exposure time PK/PD Predictors of Efficacy -a combination of PK and PD Time MIC90 Log Concentration 24h-AUC T MIC Cmax, Cmax
7、/MIC 24h-AUC/MIC (AUIC) Dose Dose Cmax TMIC Parameters of interest PK/PD Predictors of Efficacy 依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类 时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持 续时间较长 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑 多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药 主
8、要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC和AUCMIC 主要参数 TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性 Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for ephalosporins Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for ce
9、phalosporins -lactam:optimal TMIC? Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50 Maximizing TMIC 提高剂量安全性前提 增加给药频率 延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间 -Lactam: Optimizing Exposure Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion MIC 02468 0.1 1.0 10.0 1
10、00.0 ConcentrationConcentration (mcg/mL)(mcg/mL) Time (h)Time (h) Rapid Infusion (30 min) Extended Infusion (3 h) Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h Time (h)Time (h)
11、ConcentrationConcentration (mcg/mL) (mcg/mL) 0816243240 0.1 1 10 100 MIC = 16 mcg/mL TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of 16 mcg/mL Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645 Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399 Aminoglycoside:optimal Cmax:MIC -Relationship Between Cm
12、ax:MIC and Clinical Response Clinical response (%) Cmax :MIC 0 20 40 60 80 100 24681012 55 65 70 83 89 92 What is the Optimal AUIC for Fluoroquinolones? 30 125 For G+For G- Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081 FluoroquinoloneFluoroquinolone Therapy for Therapy for NosocomialNo
13、socomial Pneumonia Pneumonia Correlation Between Drug Exposure (AUC/MIC) 37:1073-1081 Higher AUC:MIC lead to letter bacterial eradication Probability of Developing Resistance Thomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:521527 AUC024h:MIC 100 AUC024h:MIC 100 Free AUIC 30-40 Resistance preve
14、ntion Cmax MPC Higher AUIC Baquero 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press) Concentration (g/ml) Time post administration (h) Cmax MPC Tmax MIC Window of selection MIC MPC (MIC of mutants) Resistant mutant Susceptible bacteria 重症患者抗菌药物使用 重
15、症患者，运用PK/PD理论合理的使 用抗菌药物，同时还要关注重症患者 的全身情况 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx 杀菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated infections 单药 vs 联合(monotherapy vs combination)： 静脉 vs 口服(IV vs oral) 疗程(duration) Bioavailability以活性状态到达目标细菌的能力 口服吸收率决定 多少药物发挥活性作用 多少胃肠道副作用 对细菌耐药产生影响的大小 药物穿透力 药物对水解酶的稳定性 药物对微生物的杀菌能力感染部位（MIC/MBC, TMIC） 选择口服抗菌药物应该考虑 The Duration of Antimicrobial Therapy Bacteria load Clinical course Recurrence 急性感染 Acute i
