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1、病毒性肝炎现状及治疗进展 海南省人民医院感染科 林锋 肝病流行病学情况 世界（%）欧美（%）中国（%） HBsAg阳性3.5亿-4亿6亿4亿（20-33）2亿（15） 总体情况13亿5亿4亿 与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示： 中国 HBV 、 HCV 感染 非常多， ALD 和 NAFLD 的患者数或占全世界总数的 1/3 以上 Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108 我国肝病患者分布情况 Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,
2、60:2099-2108 NAFLD及ALD正逐渐成为我 国慢性肝病的首要病因 中国仍有9300万HBV携带者 ，其中至少3000万患者为慢 性 HBV 感染单发或伴肝硬 化和 (或) HCC 慢乙肝自然史 Yim HJ1, Lok AS. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S173-81. Jia Horong Kao. Hepatol Int,2007:415-430. 慢性HBV感染 慢性乙肝非活动性携带者 2-6% HBeAg阳性乙肝 8-10% HBeAg阴性乙肝 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化肝癌 死亡 慢乙肝治疗目标 开始治疗 组织学应答 血清学
3、应答 组织学应答 血清学应答 病毒学应答 生化学应答 短期目标中期目标长期目标 死亡率降低 移植需求降低 HCC发发生率降低 肝硬化降低 纤维纤维 化逆转转 HBsAg清除 组织组织 学改善 HBeAg消失/血清学转换转换 （仅仅在HBeAg阳性患者） HBV DNA转转阴 ALT复常 从关注抑制病毒到临床结局的改善 短期RCT研究 长期大规模队列研究 Su TH, Kao JH. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:141-154. “为帮助临床医生正确认识 NAs治疗的长期性，合理选择 抗病毒药物、 系统监测 其疗效和不良事件并长期随访其临床转
4、归 ，提高我国CHB的 诊治水平和整体卫生经济 效益。 国内部分肝脏病学和感染病学专家根据国内外最新研究证据，经过 认真讨论 和反复修改，最终形成本文。“ 临床肝胆病杂志. 2014, 30(11) 1099-1105 强效NA长期治疗有效维持病毒学应答率 随访时间（年） 1. Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9 2. Gurel S, et al. APASL 2015, abstract 1880, oral. TDF全球3期临床试验长期队列随访2 HBeAg 阴性患者 ETV全球3期试验长期队列随访1 55% 67% ETV-022, ITT
5、1年1年2年3年4年 83% 89% 91% 0 20 40 60 80 100 HBV DNA 300 copies/mL (%) ETV-022/901 (队队列) 94% 5年 HBeAg 阳性患者 真实世界研究 验证ETV的长期疗效 1. Lampertico P, et al. AASLD 2012, abstract 366; 2. Zoutendijk R, et al. Gut 2013; 62:760-765; 3. Seto WK, et al. J Hepatol 2013; 54(S1): abstract 772; 4. Yokosuka O, et al. J He
6、patol 2010; 52:791-799; 5. Hou J, et al. APASL 2014, abstract 245. 研究 中位随访时间 （范围） 病毒学应答 意大利队列研究1 53个月 (274个月) 在60个月时，97/97 (100%) HBV DNA不可测 VIRGIL队列研究2 20个月 (IQR 1132个月) 在144周时，HBV DNA 80 IU/mL的累积比例为 93% 香港队列研究35年 第5年时，156例患者中有97.4% HBV DNA不可 测 日本研究4 (ETV-060) 3年 第3年时，127/144 (88%) 400 copies/mL 中国
7、研究5 (ETV-080) 5年 在240周时，1238/1457 (85%) HBV DNA 50 IU/mL IQR，四分位数范围 CHB长期抗病毒治疗逆转纤维化/肝 硬化数据 研究药药物e抗原状态态 组织组织学检查检查 数/试验试验人数 治疗时间疗时间 （年） 纤维纤维化评评分下 降人数（%） 肝硬化逆转转 人数（%） Dienstag et al. 2003 拉米夫定阳性63/267312/19 (63%) 8/11 (73%) Rizzetto et al. 2005 拉米夫定阴性48/7638/18 (44%)3/6 (50%) Hadziyannis et al. 2006 阿德
8、福韦酯阴性46/125 4-529/46 (63%)3/4 (75%) Chang et al. 2010 恩替卡韦阳性和阴性57/679 550/57 (88%)4/10 (40%) Marcellin et al. 2012 替诺福韦阳性和阴性348/6415176/348 (51%) 71/96 (74%) 多个研究证实证实 核苷酸类药类药 物治疗疗可逆转转肝纤维纤维 化/硬化， 为为核苷酸类药类药 物可以改善慢乙肝患者的临临床结结局提供了清晰的证证据 Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;10(4):199-200. ETV长期
9、治疗CHB获得组织学改善 （中位时间：5.6年，n=57） Knodell坏死性 炎症评分 患者例数 基线48周长期 患者例数 Ishak 纤维化评分 基线48周长期 Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93. TDF治疗5年的组织学结果 第5年，348/641(54%) 名患者进行组织学检查 患者比例 （%） Knodell 评分 坏死性炎症评分 Ishak 评分 纤维化评分 患者比例 （%） Marcellin P, et al. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):468-75. ETV与TDF均可逆转或缓
10、解肝硬化失 代偿 Liaw YF,et al. Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72. 患者比例（%） MELD评分由基线下降的中位值 48周时的疗效指标 一项双盲研究入组112例CHB失代偿患者，随机分为TDF组（45例）、TDF和FTC联合治疗组（45例）及ETV组（22例），治疗48周 ETV可改善患者的肝硬化失代偿 且抗病毒疗效优于ADV Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100. 191例失代偿肝硬化患者应用ETV 1mg/d或ADV 10mg/治疗，疗程48周。 患者比例（%） 48周时各项指标变
11、化 HBV DNA 300拷贝/mL ALT复常 P0.0001 CTP评分下降2CTP评分改善 P=0.0425 MELD评分 由基线变化均值 抗病毒治疗有助于改善肝硬化失代偿 越早起始治疗效果越明显 CTP评分由基线的变化值MELD评分由基线的变化值 *P0.05 早期治疗定义为肝硬化失代偿3个月内即开始 抗病毒治疗，延迟治疗定义为失代偿3个月后 才开始抗病毒治疗。 早期治疗 延迟治疗 治疗组 多中心、前瞻性队列研究，入组HBV新发肝硬 化失代偿患者707例，284例未接受抗病毒治疗 ，423例接受治疗（58例既往已开始治疗，253 例早期治疗，112例延迟治疗）。 未治疗组 Jang J
12、W, et al. Hepatology. 2015 Jun;61(6):1809-20. 肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤 第三位最常见肿瘤相关性死亡原因 全球癌症发病率全球癌症发病率- -肝癌居第六位肝癌居第六位全球癌症死亡率全球癌症死亡率- -肝癌居第三位肝癌居第三位 肝癌肝癌 肝癌肝癌 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOB
13、OCAN 2008 肝病三部曲 肝细胞癌 肝炎 (主要为病毒性) 肝硬化 15%20% 在5年内发展至 肝硬化患者的HCC 年发病率约为3% -6% Med Clin N Am 89 (2005) 371389 N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45 HCC may develop at an annual incidence of 3-6% in cirrhosis 全球新证据，新进展： 长期抗病毒治疗降低HCC的发生 VIRGIL 研究(n=372)6 包含98例肝硬化患者 中位随访时间20个月 台湾全境队列研究2 21595例接受NA治疗患 者
14、，随访3.46年 21595例采用保肝药物治 疗患者，随访5.24年 韩国研究5 LAM治疗组872例患者， 中位随访4.3年 699例历史对照组，中位 随访4年 香港研究(n=1870)3 包含551例肝硬化患者 随访时间：36个月 1. Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2013,58(4):301A. 2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):143-151.e5. 3.Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537- 47. 4. Hosaka
15、T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. 5. Eun JR, et al. J Hepatol. 2010 Jul;53(1):118-25. 6. Zoutendijk R, et al. Gut. 2013 May;62(5):760-5. 7. Papatheodoridis GV, et al. Gut. 2011 Aug;60(8):1109-16. 8. Kim WR, et al J Hepatol; 2013,58（Suppl 1）S19. 台湾C-TEAM研究(n=1287)1 666例接受ETV单药治疗 患者，621例未治疗患者 随访2.7年 日本Hosaka研究(n=1615)4 含472名ETV治疗患者 随访时间: 3.2年(治疗组) 9.5年(对照组) 希腊研究(n=818)7 160例代偿期肝硬化，56 例肝硬化失代偿 中位随访时间4.7年 TDF注册研究8 随访336周 台湾大规模队列研究显示 抗病毒治疗显著降低CHB患者的HCC风险 台湾全境队列研究 7.32% 22.7%对照组 NA治疗 调整log-rank p0.001 累计发生率（%） 随访（年） 风险人数 一项对中国台湾健康保险研究数据库（NHIRD
