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1、郭 军 北京大学肿瘤医院 如何治疗黑色素瘤 -中国黑色素瘤诊治指南解读 中国黑色素瘤诊治指南 2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立 2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议哈尔滨 2008年：CSCO黑色素瘤论坛-上海 发布-黑色素瘤专家诊治共识 2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议北京 发布-中国黑色素瘤诊治指南-第1版 2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议-昆明 2011CSCO发布-中国黑色素瘤诊治指南修改版 指南编写组成员 组长：郭军 副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆 执笔人：斯璐 编写组委员： 刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏
2、 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜 楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王宝成 李方 指南编写顾问：John M. Kirkwood, M.D. 中国黑色素瘤流行病学特点 黑色素瘤发病率及死亡率 Ahmedin J,et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN. 2011;61:6990 Ahmedin J,et al. Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277300 2008年 全球 发达地区（10万 ） 欠发达地区（10万 ） 发病率死亡率发病率死亡率 男9.51.80.70.3
3、 女8.61.10.60.3 性别/发病 率 美国香港北京上海 男12.60.80.80.5 女9.50.60.50.4 肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型 1. K Ishihara, et al. Int J Clin Oncol. 2008 Feb;13(1):33-41. 2. JW Chang et al. Melanoma Res 2004;14:53741. 3. Luk et al., Clinical Dermatology. 29:600 (2004) 4. Chi Z, et al. BMC Cancer. 2011;11:85. 5. McLaughlin et al.
4、 Cancer. 2005 Mar 1;103(5):1000-7. Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85 中国522例黑色素瘤临床和预后分析 溃疡和厚度 Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85 溃疡情况 例数所占比例 % 有23444.8 无12323.6 不明16531.6 厚度例数所占比例 % 1mm2715.0 1-4mm8044.4 4mm7340.6 预后分析-分期，皮肤来源，厚度 5-y 生存率: 94.1% 分期 与预后 44.0% 38.4% 4.6% P3个； 颈部淋巴结转移2个，
5、直径2cm 淋巴结清扫后局部再次复发； 鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗； l姑息放疗 骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折； 脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶5个，直径3cm，可考虑全脑 放疗） 脑转移灶切除后可行全脑放疗 专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据 外科治疗 病理确诊 可疑黑色素瘤活检 分期检查 早期黑色素瘤-手术为主 I-II期III期IV期 扩大切除SLNB ？ 扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶 原发灶切除 孤立灶切除 lSLNB在有条件的单位实施，一般在厚度0.75mm,溃疡时可考虑 l字体标黄时需要外科干预 辅助治疗 辅助
6、治疗 +/- 扩大切除范围 l切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可； l对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要； l切缘按照外科医师在术中测量为准； 淋巴结清扫原则 l 受累淋巴结基部须完全切除； l 通常来说，切除和受检淋巴结个数如下： 腹股沟10个； 腋窝15个； 颈部15个； l 如腹股沟区的股浅淋巴结转移数3个，行髂窝和闭孔区淋巴结 清扫； l 如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。 辅助治疗 辅助治疗（皮肤来源） l IA期: 观察或随访 l IB-IIA期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu
7、/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年或1月 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B) l IIB-IIIC期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B) Mao L, et al. A randomized phase II trial of 1 month
8、versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in high-risk acral melanoma patients. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503. 辅助治疗（粘膜来源） l 辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？ l 需要中国的临床数据-临床试验？ 进展期治疗 晚期黑色素瘤预后差 7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果 Balch et al JCO 27, 6199 (2009) 皮肤，肺和其它远处 转移 LDH正常 VS LDH异常 转化性研究与治疗 Anti-CT
9、LA4 antibodies - Ipilimumab - Tremelimumab Targeted therapies - Kinase inhibitors PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor) Imatinib (c-Kit inhibitor) Other - Other targeted inhibitors 抗CTLA4-单抗 （二线或二线以上） T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 7B7 CTLA-4 blocks co-stimulation: No T-cell activation CTLA
10、4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制 Adapted from Lebb et al. ESMO 2008 T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blocks CTLA-4: T-cell activation ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 Co-stimulation via CD28: T-cell activation 2010年-Ipi首个延长生存的药物 R A N D O M I Z E 复治的晚 期黑色素 瘤患者 (N=676) (N=137) (N=136) (N=403) gp10
11、0 + placebo 1mg q 3 weeks X 4 doses Ipilimumab + placebo Ipilimumab + gp100 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4) Study Design Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + placebo N=137 gp100 + placebo N=136 Difference (A vs. C; B vs. C) 1 year 44%46%25%19%; 21% 2 year22%2
12、4%14%8%; 10% 总生存曲线 Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 1234Years Comparison HR p-value Arms A vs. C 0.68 0.0004 Arms B vs. C 0.66 0.0026 ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4) 组间生存比较 Sondak VK, Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary session disussion Ipi Ip
13、i + gp100gp100Korn PFS (median)2.9 mos*#2.8 mos*2.8 mos1.7 mos PFS (6 months)24%*16%10%15% OS (median)10.1 mos*10.0 mos*6.4 mos6.2 mos OS (12 months)46%*44%*25%26% Overall response rate10.9%*#5.7%*1.5%- Disease control rate28.5%*#20.1%*11.1%- *p0.05 compared to gp100 arm #p0.05 compared to ipilimuma
14、b + gp100 arm Disease control rate: Total % of patients with CR+PR+SD 本项研究小结与不足 首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存 2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy） 存在的问题： 一线治疗是否有效？ Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？ 有效率低：10.9% 延长生存有限：3.7m ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4) Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + placeb
15、o N=137 gp100 + placebo N=136 Difference (A vs. C; B vs. C) 1 year 44%46%25%19%; 21% 2 year22%24%14%8%; 10% 抗CTLA4-单抗 （一线治疗） 抗CTLA4-单抗 （一线治疗） Baseline Tumor Assessment First Scheduled Tumor Assessment 研 究 设 计 Screening Ipilimumab 10 mg/kg Q12W Ipilimumab 10 mg/kg Q3W X4 Week 12Week 24Week 1 INDUCTION MAINTENANCE * * in absence of progression or dose- limiting toxicity Dacarbazine 850 mg/m2 Q3W x8 Previously Untreated Metastatic Melanoma (N=502) Placebo Q3W X4 Placebo
