最新基因表达调控

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1、第十八章 基因表达调控 Regulation of Gene Expression 神经元 淋巴细胞 第一节 基因表达调控基本概念与特点 p 基因(gene)：编码蛋白质或RNA等具有特定功能 产物的、负载遗传信息的基本单位。 一、基因表达是基因转录和翻译的过程 l 除了某些以RNA为为基因组组的RNA病毒外，基 因通常是指染色体或基因组组的一段DNA序列。 l 基因包括编码编码 序列（外显显子）、调调控序列和 间间隔序列（内含子）。 p 基因(gene)的功能 ： l 利用碱基的不同排列荷载遗传信息。 l 通过复制将遗传信息稳定、忠实地遗传给子代 细胞，在这一过程中为适应环境变化，可能会 发

2、生基因突变。 l 作为基因表达的模板，使其所携带的遗传信息 通过各种RNA和蛋白质在细胞内有序合成而表 现出来。 真核基因的基本结构 p基因组（genome）一个生物体内所有遗传信息的 总和。 人类基因组 细胞核染色体DNA 2800Mb 线粒体DNA 16.6kb 编码蛋白基因序列基因外序列 约25% 约75% 外显子内含子 约1%约24% 基因间序列中度至高度重复序列 2个rRNA 基因 22个tRNA 基因 13个蛋白 编码基因 图13-4 p 基因表达（gene expression）是基因转录及翻译 的过程。rRNA、tRNA编码基因转录过程也属基因 表达。 l 生物基因组中只有部分

3、基因表达，其表达水平会 随时间、环境而变化。基因表达是受调控的。 DNADNA RNARNA 转录 蛋白质蛋白质 翻译 逆转录 复制 二、基因表达具有时间特异性和空间特异性 （一）时间特异性 按功能需要，某一特定基因的表达严格按特 定的时间顺序发生。多细胞生物基因表达的时间 特异性又称阶段特异性。 （二）空间特异性 在个体生长全过程，某种基因产物在个体按 不同组织空间顺序出现。又称细胞特异性或组织 特异性。 基因表达的时间、空间特异性由特异的基因启动子 和（或）增强子与调节蛋白相互作用决定。 三、基因表达的方式存在多样性 p基因表达调控（regulation of gene expressio

4、n ） 就是指细胞或生物体在接受内外环境信号刺激 时或适应环境变化的过程中在基因表达水平上做出 应答的分子机制，即位于基因组内的基因如何被表 达成为有功能的蛋白质（或RNA），在什么组织表 达，什么时候表达，表达多少等。 （一）基本表达(constitutive gene expresstion) 指在一个生物个体的几乎所有细胞中持续表达， 不受环境条件的影响的基因表达。这类基因表达称为 基本表达(或组成性)基因表达，这些基因通常被称为 管家基因(housekeeping gene)。其基因表达产物通常 是对生命过程必需的或必不可少的，且较少受环境因 素的影响。 这类基因表达只受启动序列或启动

5、子与RNA聚 合酶相互作用的影响，不受其它机制调节。 （二）适应性表达(adaptive expression) l诱导(induction)：指在特定环境信号刺激下， 相应的基因被激活，基因表达产物增加。这种基因 称为可诱导基因可诱导基因。 如： DNA损伤修复酶基因激活 l阻遏(repression)：指在特定环境信号刺激下， 相应的基因被抑制，基因表达产物减少。这种基因 称为可阻遏基因可阻遏基因。 如： 大肠杆菌的色氨酸合成酶系 有些基因的表达受到环境变化的诱导和阻遏。 在一定机制控制下，功能上相关的一组基因 ，无论其为何种表达方式，均需协调一致、共同 表达，即为协调表达(coordin

6、ate expression)。这 种调节称为协调调节(coordinate regulation) 。 （三）生物体内不同基因的表达受到协调调节 四、基因表达受顺式作用元件和反式作用因子共同调节 p 顺式作用元件(cis-acting element) 可影响自身基因表达活性的DNA序列 位于真核基因转录区前后，对基因表达起调控 作用的区域，因其是紧邻的DNA序列，又称旁侧 序列，包括启动子、上游调控元件、增强子、加 尾信号和一些细胞信号反应元件等。 p 反式作用因子 五、基因表达调控呈现多层次和复杂性 l 基因表达调控是在多级水平上进行的复杂事件， 转录起始是基因表达的基本控制点。 细胞核

7、 核孔 DNA 初级RNA 转录物 mRNAmRNA蛋白质 失活 蛋白质 1 转录控制 2 RNA加工 控制 翻译控制 3 4 蛋白质活性 控制 细胞质 （一）生物体调节基因表达以适应环境、维持生长和 增殖 （二）生物体调节基因表达以维持细胞分化与个 体发育 突变 六、基因表达调控是生物体生长和发育的基础 第二节 原核基因表达调控 p 原核基因组的结构特点： 基因组中很少有重复序列； 编码蛋白质的结构基因为连续编码，且多为单拷贝 基因，但编码rRNA的基因仍然是多拷贝基因； 结构基因在基因组中所占的比例（约占50%）远远 大于真核基因组； 许多结构基因在基因组中以操纵子为单位排列 一、操纵子是

8、原核基因转录调控的基本单位 编码序列 启动序列 操纵序列 其他调节序列 (promoter) (operator) RNA-pol (2) 操纵子(operon)通常由2个以上的编码序列与启 动序列、操纵序列以及其他调节序列在基因组中成簇 串联组成。 RNA转录起始-35区-10区 TTGACATTAACT TTTACATATGAT TTTACATATGTT TTGATATATAAT CTGACG TACTGT N17 N16 N17 N16 N16 N7 N7 N6 N7 N6 A A A A A trp tRNATyr lac recA Ara BAD TTGACA TATAAT共有序列

9、图18-1 五种E.coli启动序列的共有序列 启动序列 当操纵序列结合有阻遏蛋白时，会阻碍RNA聚 合酶与启动序列的结合，或是RNA聚合酶不能沿 DNA向前移动 ，阻遏转录。 原核阻遏蛋白(repressor)的结合位点 编码序列 启动序列 操纵序列 其他调节序列 (promoter) (operator) RNA-pol 阻遏蛋白 负性调节 操纵元件 原核操纵子调节序列是还有一种特异DNA序列可 结合激活蛋白(activator) ，促进RNA聚合酶与启动序 列的结合，增强RNA聚合酶活性。 有些基因在没有激活蛋白存在时，RNA聚合酶很 少或完全不能结合启动序列。 正性调节 编码序列 启动

10、序列 操纵序列 其他调节序列 (promoter) (operator) CAP RNA-pol (2) CAP：分解（代谢）物基因激活蛋白 转录 特异DNA序列 p 原核生物基因转录调节蛋白分为三类：特异因子、 阻遏蛋白和激活蛋白。 编码序列 启动序列 操纵序列 其他调节序列 (promoter) (operator) 特异因子 CAP 阻遏蛋白 DNA调节序列本身并不行使功能，这些序列必须 被基因转录调节蛋白识别和结合才能发挥作用。 二、乳糖操纵子是典型的诱导型调控 （一）乳糖操纵子(lac operon)的结构 结构基因 Z： -半乳糖苷酶 Y： 通透酶 A：乙酰基转移酶 调控区 CAP

11、结合位点 启动序列 操纵序列 调节基因 ZYAOP DNA IPI mRNA 阻遏蛋白 I DNA ZYAOP RNA- pol l 没有乳糖存在时，lac操纵 子处于阻遏状态 1. 阻遏蛋白的负性调节 阻遏基因 （二）乳糖操纵子受到阻遏蛋白和CAP的双重调节 图18-2 lac操纵子与阻遏蛋白的负性调节 抑制转录启动 mRNA 阻遏蛋白 I DNA ZYAOP RNA- pol 启动转录 乳糖半乳糖 -半乳糖苷酶 l 有乳糖存在时，lac操纵子即可 被诱导。 作为诱导剂结合 阻遏蛋白 mRNA 图18-2 lac操纵子与阻遏蛋白的负性调节 + + + + 转录 l 无葡萄糖及cAMP浓度高时

12、 2. CAP的正性调节 ZYAOP DNA CAP CAP cAMP l 有葡萄糖及cAMP浓度低时 cAMP与CAP结合受阻 lac操纵子表达下降 RNA- pol 3. 协调调节 l 当阻遏蛋白封闭转录时，CAP对该系统不能发 挥作用； ZYAOP DNA IPI (a)有葡萄糖，无乳糖 阻遏蛋白 CAP RNA- pol 抑制转录启动 图18-3 lac操纵子的调节 l 当乳糖存在时，去阻遏；但因有葡萄糖存在， CAP不能发挥作用，仍几无转录活性。 (b)有葡萄糖，有乳糖 ZYAOP DNA IPI CAP 阻遏蛋白 诱导剂 很少的mRNA转录 图18-3 lac操纵子的调节 3. 协

13、调调节 l 当葡萄糖不存在，乳糖存在时，既去阻遏； CAP又能发挥作用，对lac有强的诱导调节。 (c)无葡萄糖，有乳糖 ZYAOP DNA IPI CAP 阻遏蛋白 诱导剂 大量的mRNA转录 RNA- pol 3. 协调调节 图18-3 lac操纵子的调节 三、色氨酸操纵子通过转录衰减的方式阻遏基因表达 色氨酸操纵子 阻遏蛋白 RNA聚合酶 mRNA基因打开 低浓度 色氨酸高浓度 色氨酸 色氨酸 基因关闭 启动序列 转录起始 -35+1 l 两种终止调节方式：衰减和抗终止 依赖Rho ()因子的转录终止 非依赖Rho因子的转录终止 l 主要转录终止机制 四、原核基因表达在转录终止阶段有不同

14、的调控机制 五、原核基因表达在翻译水平的调节 第三节 真核基因表达调控 一、真核基因表达的特点 真核基因组结构庞大； 真核基因组含有大量的重复序列； 真核基因具有不连续性； 真核生物mRNA是单顺反子； 真核生物DNA在细胞核内与多种蛋白质结合构成染 色质； 真核生物的遗传信息不仅存在于核DNA上，还存在 线粒体DNA上，核内基因与线粒体基因的表达调 控既相互独立而又需要协调。 图18-5 真核生物基因表达的多层次复杂调控 二、染色质结构与真核基因表达密切相关 l 活性染色质 (active chromatin) 具有转录活性的染色质 l 超敏位点（hypersensitive site) 当

15、染色质活化后，常出现一些对核酸酶（ 如DNase I）高度敏感的位点 （一）转录活化的染色质对核酸酶极为敏感 (二) 转录活化染色质的组蛋白发生改变 （a） （b）（c） 图18-6 组蛋白结构及其化学修饰 组蛋白氨基酸残基位点修饰类型功 能 H3Lys-4甲基化激活 H3Lys-9甲基化染色质浓缩 H3Lys-9甲基化DNA甲基化所必需 H3Lys-9乙酰化激活 H3Ser-10磷酸化激活 H3Lys-14乙酰化防止Lys-9的甲基化 H3Lys-79甲基化端粒沉默 H4Arg-3甲基化 H4Lys-5乙酰化装配 H4Lys-12乙酰化装配 H4Lys-16乙酰化核小体装配 H4Lys-16乙酰化Fly X激活 表18-1 组蛋白修饰对染色质结构与功能的影响 （三） CpG岛甲基化水平降低 l CpG岛（CpG island) ：甲基化胞嘧啶在基因组中并 不是均匀分布，有些成簇的非甲基化CG存在于整个 基因组中，人们将这些GC含量可达60%，长度为 300-3000bp的区段 l 表观遗传（epigenetic inheritance) ：染色质结构对 基因表达的影响可以遗传给子代细胞，其机制是细 胞内存在着具有维持甲基化作用的DNA甲基转移酶 ，可以在DNA复制后，依照亲本DNA链的甲基化位 置催