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1、. . . . .生产过程中防止污染和交叉污染的管理规程1目的：建立防止生产过程污染和交叉污染的管理规程，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染的风险。2范围：适用于防止生产区、化验区与仓贮区在生产过程污染和交叉污染的管理。3职责：生产区、化验区与仓贮区人员负责实施,QA检查员及各部门负责人负责监督执行。4内容4.1定义4.1.1污染:在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。4.1.2交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。4.2防止人员污染和交叉污染：4.2.1所有人员都应当接受卫生
2、要求的培训，人员操作严格执行人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。4.2.2各级管理人员严格监控防止体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。可能患有污染药品疾病的人员必须积极主动地配合主管部门的管理要求。4.2.3控制进入洁净区的人和物的数量。执行参观人员进出生产区的管理规程。4.2.4进入洁净区的人和物严格执行人员进出洁净区的净化程序和物料、容器、工具进出洁净区的净化程序。4.2.5进入洁净区的操作人员不得随意离开自己的工作区域（需对岗位培训）而进入其它操作间,确需进入时,应再次执行人员进出洁净区净化程序后方可进入。4.2.6工作人员
3、在需要进出公共区时,不能同时进出,防止交叉污染。4.3防尘措施：生产中对洁净区产尘操作区域进行控制，采取以下方法防止粉尘扩散、避免交叉污染的，并在此基础上不断改进防止尘埃产生和扩散的有效措施。4.3.1工艺过程产生粉尘的工序的操作应在负压称量室进行，负压称量室设置独立的除尘系统。4.3.2洁净室密闭,不使外界未经净化的空气进入洁净厂房,必须定期检查送风口、灯罩、安全门等是否有泄漏点。4.3.3洁净室的地面,墙壁和顶棚等要保持无尘、光滑、无静电,并能经得起清洁、消毒,一旦发生涂层脱落应及时修补。4.3.4洁净室内的设备安装在近送风口处,产尘设备有吸尘装置。4.3.5按不同生产需要,房间与走廊必须
4、保持正常的压差,工作间房门必须经常关闭,以保持压差梯度。4.3.6员工操作时对于易产尘的物料要轻拿轻放，尽量避免产生粉尘。4.3.7洁净级别较高的A、B级设置专门的房间或区域并采用单向气流保护操作面。4.4防止厂房设施的污染和交叉污染4.4.1厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房地理需要控制的原则性要求，进行风险防范，避免周围环境的影响，远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。4.
5、4.2厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下 风向，保持整洁的生产环境：厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。严格执行各仓库的管理标准，仓库、车间做好防虫、防鼠工作，有防止昆虫动物进入及捕蚊、虫的设施。4.4.3为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求
6、合理设计、布局和使用，并符合下列要求：综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。厂房、设施、设备数个产品公用时必须进行评估。评估报告内容包括(a公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析。b设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估)以此确定共用设施与设备的可行性。对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分。对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：4.4.4.1专用和独立的厂房、设施和设备：生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他
7、用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；4.4.4.2专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开：生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；4.4.4.3应当使用专用的设施和设备，也可以采用阶段性生产或保护措施：生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则
8、可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；4.4.4.4用于上述三项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；4.5物料防止污染与交叉污染的措施：4.5.1药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。4.5.2物料管理关键环节严格执行物料平衡检查标准，进行严格的收率控制和质量记录，使之在合理的范围内并便于质量追溯。4.5.3生产区和贮存区存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品做到“有序存放”，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，预防风险避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。生严区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，（原材料：必须的接收和暂存间以及物料运
9、输存放空间；生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装定置管理；成品的暂存间和物料运输、存放空间；原料、半成品和成品的废弃物料。4.5.4负压称量间、吸尘操作间（如活性炭称量间；干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间；轧盖操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。4.6生产用设备的防止污染与交叉污染管理：4.6.1按照预定用途进行设备的设计、选型、安装、改造和维护，降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。4.6.2清洗、清洁设备严格执行相关的设备设计、选型、使用、清洁、消毒标准操作规程进行管
10、理，并防止这类设备成为污染源，避免出现污染和交叉污染。4.6.3生产所用的设备,器械,容器具尤其与药品接触的部分必须使用不锈钢材质。每台设备中有与药品接触风险的部件，其维修保养使用的润滑油应为食用级或药用级，设备的传动部件要密封良好,结构上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。4.6.4生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。4.6.5生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁
11、状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。4.6.6除中转容器外,不允许为了工作方便将设备搬到其它房间操作,特殊原因需搬动时,需QA同意并报生产总监批准方可执行。4.6.7使用蒸汽夹层加热的设备生产时，随时检查是否有蒸汽泄漏，一旦发生，立即停止生产并上报，等待处理措施的批准。4.6.8周转箱、设备不能有裂缝，否则应及时维修或者淘汰。4.7清洁验证及清洁文件系统建立防止污染和交叉污染的管理措施，并定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性不断自我完善：评估的对象可以是：监控程序；清洁程序的风险评估；清洁验证结果；产品质量回顾分析；偏差处理的回顾分析等。4.7.1
12、关键设备如灌液系统需进行消毒或灭菌，严格执行操作文件中的拆装的顺序和方法、生产结束至清洁前（消毒后使用）所允许的最长间隔时限、消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。4.7.2建立并按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。4.7.3建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。4.7.4清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回
13、收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。4.7.5药品生产使用的设备、容器、工具必须按清洁规程处理,并经QA检查员同意方可使用。4.7.6生产场地严格执行“清场管理规程”,并经QA检查员检查合格在清场记录上签字。4.8防止生产过程中的污染和交叉污染：4.8.1生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式，更换批次生产前保证合格清场和产前自净；（三）生产过程中保持气锁间和排风正常运行；空气洁净度级别不同的区域保持压差控制；（四）生产过程中每次进出功能间
14、及时检查并记录相应的压差，降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内（负压称量室，轧盖区），操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；更换品种生产时对与物料直接接触的设备表面（如灌液器）的残留物进行检测；（七）灌装区采用密闭系统生产，生产时注意保持灌装区的密闭状态；（八）干燥设备（隧道烘箱、脉动真空灭菌柜）的进风（进气）定期检测并更换空气过滤器，并定期检查排风的防止空气倒流装置，保障其正常运行；（九）生产和清洁过程中不得使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时使用前后检查筛网的完整情况
15、，防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在工艺规程规定时间内完成；（十一）生产主管合理安排生产操作，严格避免在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。（十二）在生产的每一阶段，应当注意保护产品和物料免受微生物和其他污染，异常情况发生时及时报告主管领导和相应的QA人员。加强生产控制如：环境控制在线尘埃粒子检测、封闭灌装生产、监控规范人员操作等。4.8.2应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应在包装操作规程书面规定。如：有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施；包装前进行产品和物料的检查；包装过程进行控制；状态标识检查；标签、产品的密闭保护等。4.8.3待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。4.8.4样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。4.8.5取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤
