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1、,CADASIL 伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 （cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy, CADASIL),安庆石化神经内科 花杰,目的：增加对CADASIL病的认识 以利于降低误诊率,疾病概况,脑小血管病（病因）： 脂质透明样变性 小动脉硬化 动脉粥样硬化 脑淀粉样血管病 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显 性遗传性脑动脉病（CADASIL） 血管炎 等,疾病概况,。一种全身性小动脉病 。已经明确的单基因遗传的脑血管病 。家族
2、性卒中和血管性痴呆的原因之一 。80%以上患者无高血压、糖尿病、高血脂等脑血 管病高危因素 。1955年Van Bogaertin首次报道先后发病的两姐妹“快速 进展的类BingsWanger样病” 。1977年由Sourander等在瑞士发现类似病例 。1993年Tournier-Lasserve等将此病基因定位在 19号染色体，与Notch3基因突变有关 。1993年Bousser等正式命名CADASIL 。2000年，谢淑萍等率先发现我国一家系中4例 。迄今为止，全世界共报道有500多个家系,临床表现,成年发病，临床症状通常发生于中年期（30-50岁） 平均发病年龄45岁，平均死亡年龄6
3、5岁 核心症状主要有4 个: 皮质下缺血事件（TIA与反复缺血性卒中） 认知功能下降或痴呆 先兆型偏头痛 精神症状( 情感障碍),临床表现,其他临床表现 据统计约有6%-7%的患者可有癫痫发作，也有：耳聋、颅神经麻痹、 颅内出血、分水岭梗死、帕金森综合征、类原发性中枢神经系统脉管炎、可逆性昏迷、意识障碍、脊髓损害等病例报道,临床表现,皮质下缺血事件 短暂性缺血发作与缺血性卒中是最常见的临床表现，其发生率达60%-85% ，大部分患者往往缺乏常见的脑血管危险因素，平均发病年龄在45 岁（20-70岁之间波） 卒中几乎都发生在皮质下，常反复发作，缓慢进展，常常以小动脉病变所致的腔隙性梗死为主。 （
4、临床表现为纯运动、感觉性卒中、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、伴或不伴有构音障碍；可造成行动困难、言语障碍、精神异常、二便失禁、智能障碍等）,临床表现,认知功能下降或痴呆 CADASIL患者第二常见症状； 早期常表现为执行功能减退及处理速度降低，可通过威斯康星卡片分类测验(WCST ) 和连线测验(TMT ) 早期诊断 认知功能障碍呈渐进性阶、梯样进展，与年龄及皮质下缺血性卒中关系密切，平均于40-70岁出现，35岁以前可出现，50-60岁为高发时段，据统计约有2/3 的患者在65岁前罹患痴呆症，主要表现为血管性痴呆或严重的认知功能减退,临床表现,先兆偏头痛 20%-30%患者有先兆性偏头痛
5、发作（尤其高加索患者） 且多为最早症状， 平均发生在30岁以前 典型的偏头痛常伴有视觉和感觉先兆，持续5-15分钟，而后出现剧烈血管波动性头痛，持续1-数小时后缓解， 然而其中约半数的偏头痛为非典型的，常见于偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛、先兆发作不伴头痛，甚至出现假性脑膜炎、发热、意识障碍及昏迷等。,临床表现,精神症状 约有20%-40% 的患者存在情感障碍，最常表现为抑郁发作，有时候又表现为躁狂，易误诊为双相情感障碍； 特殊部位的缺血性卒中如基底节区、前额白质区梗死可能促使精神症状的出现； 不同家系中精神症状的表现形式各异，同一家系中其严重程度也各不相同，如恐慌焦虑妄想淡漠适应障碍及精神分
6、裂症等,临床表现,该病的发展是一个连续的过程，进展过程与年龄见上图,临床表现,总的来看，本病的三个自然病程 20-40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学 病灶 40-60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节 区腔隙性梗死及半球融合成片的联合病灶 60岁：半数出现皮质下痴呆与假性球麻痹,诊断方法,神经影像学 病理学 基因检测,诊断方法,神经影像学： 多发腔隙性梗死及白质疏松是CADASIL 患者影像学上最重要的征象，而早期发现该征象最敏感的诊断方法之一是MRI检查。 MRI的改变往往先于该病临床症状出现前10-15年，在20岁就可检测出来，常常在30-40岁完成；表现为对称性的弥漫性大
7、脑半球皮质下长T1 长T2 信号，以侧脑室旁白质及半卵圆中心为主，早期为散在的斑片状大小不等，晚期可以融合成片状，,诊断方法,神经影像学： 此病的特征性改变是颞极白质T2的异常高信号。,诊断方法,神经影像学： 动脉病变所致外囊和胼胝体发生缺血性损害的概率很少，而该病累及上述部位的发生率较高，该部位病变对于CADASIL的诊断具有较高的敏感性和特异性,双侧外囊显示长条状、片状异常高信号影， 双侧侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变,胼胝体膝部及体部偏前 散在分布多发性软化灶， 胼胝体变薄，压部脱髓鞘改变,诊断方法,神经影像学： 脑干白质亦可受累，约半数患者T2加权相上有高信号，其中桥脑（100%）更易受累
8、，中脑（68%）、延髓（35%）。 脑干的异常信号在临床上可以完全无任何症状 皮层和小脑一般不受累,MRI所见损害的严重程度随年龄而增加，无性别差异,诊断方法,神经影像学： Peters等和Viswanathan等对CADASIL患者的MRI改变和临床表现的相关性进行研究发现: 腔隙性梗死是一个独立的因素，其发生的部位与患者认知功能下降及残疾程度有关； Chrbriat 等通过MR灌注加权成像(PWI) 检测发现CADASIL患者异常白质内脑血流量(CBF)、 脑血容量(CBV)明显低于正常人，相对于不伴有认知功能障碍的CADASIL患者，CBF或CBV在痴呆患者中下降更为显著，故推测白质内低
9、灌注可能与临床症状的严重程度相关 研究报道:患者白质、丘脑、基底节病灶区经弥散张量成像(DTI )检测均可见水扩散大幅度升高，由于DTI对脑白质超微结构改变非常敏感，上述变化被认为是髓鞘脱失及轴索损伤引起的细胞外间隙扩大所致，并与认知及运动障碍有关，通过 DTI直方图分析可有效预测疾病的进展 Kim等对27例存在基因突变的CADASIL患者MRI研究发现，约有1/3患者存在位于基底节区和丘脑的微出血，梯度回波像可较好显示。,诊断方法,眼底检查： 可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄,诊断方法,病理学： 神经病理改变为侧脑室周围基底节丘脑和脑干的多个深部位腔隙性梗死及广泛弥漫性白质髓鞘脱失，病灶常
10、对称分布 。,诊断方法,病理学： 光镜下可见: 颅内受累部位的小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，内膜纤维素样坏死，炎性细胞浸润和血管壁间水肿;,诊断方法,病理学： 电镜下超微结构显示: 小动脉内膜基底层正常，中层明显增厚肿胀变性，形态不规则，沉积物中含胶原及弹性碎片，可见电子致密嗜饿颗粒物质(GOM) 沉积于血管平滑肌细胞(VSMC)表面褶皱内，该颗粒除出现在颅内血管，还可以在皮肤、周围神经、肌肉活检组织中发现.,诊断方法,病理学： 小动脉微动脉病变是该病的主要致病机制，病变主要累及进入深部脑白质的穿通动脉，是一种非动脉粥样硬化，非淀粉样变性动脉病。早期血管中层平滑肌细胞(VSMC) 缺失变性
11、，非淀粉样蛋白沉积及血管中膜纤维化是CADASIL血管的特征性改变.,诊断方法,病理学： 目前公认的诊断 CADASIL疾病的金标准: 小动脉平滑肌细胞表面发现嗜锇性颗粒状致密沉积物(GOM) 及Notch3基因检查发现突变,诊断方法,病理学： Tikka等对131例CADASIL患者的皮肤活检电镜下GOM沉积与Notch3基因突变的一致性进行了相关研究，指出两者的相关性为100%。 皮肤活检在电镜中发现GOM敏感性较低（应与基因检查相结合）。,诊断方法,Notch3基因： CADASIL是位于19号染色体上Notch3基因突变所致的显性遗传性脑小血管疾病，目前认为该病的核心发病机制是与Not
12、ch3基因突变相关的血管平滑肌细胞退行性病变。 平滑肌细胞的损害导致其分泌的内皮细胞生长因子减少而引起血管内皮细胞破坏，引起脑血管自我调节功能障碍和血脑屏障的破坏，最终导致低灌注腔隙性脑梗死白质缺血性脱髓鞘的发生,诊断方法,Notch3基因: Notch3基因位于19P13.1-13.2，由33个外显子组成，编码2321个氨基酸，只在血管平滑肌细胞表达跨膜受体，该受体兼有信号转导功能。,诊断方法,Notch3基因 Notch3基因突变影响 血管平滑肌细胞 血管内皮细胞和周细胞 免疫细胞 肌纤维,诊断方法,Notch3基因： 基因突变致病3种假说 信号转导通路异常; 细胞外受体蛋白异常堆积; 受
13、体蛋白细胞内转运和成熟障碍； 较为确切的发病机理有待进一步研究,诊断方法,Notch3基因： 目前已发现超过160种基因突变，包括错义点突变、框内缺失突变和剪切突变，其中95%为错义点突变，突变位点绝大部分位于2-24号外显子，尤其以4外显子多见，其次为3、5、6、8、11、18号外显子。因此在进行基因检查时，我们可以着重筛查上述外显子以提高诊疗时效,诊断方法,诊 疗 流 程,诊断方法,诊断标准,诊断方法,这是一组原因不清楚的遗传性脑小血管病, 其发病年龄、临床表现、MRI改变与CADASIL类似, 临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶,脑
14、干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死。病理检查发现大脑深穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂,中层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM, 也无Notch3基因突变。,鉴 别 诊 断,遗传性疾病,1.常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病,诊断方法,发病年龄比CADASIL略早, 多在25 30岁发病, 具有常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史,患者多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚,导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表
15、面无GOM。,鉴 别 诊 断,遗传性疾病,2.隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病 (Maeda综合征),诊断方法,是一组累及全身血管的显性遗传性血管病, 致病基因位于3p21.1-p21.3。中年以后发病,出现反复的脑卒中样发作、痴呆和不同程度的精神症状,但伴随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为其特点。偏头痛更常见,眼底动脉出现迂曲、渗出和微动脉瘤形成,与CADASIL的单纯眼底动脉狭窄不同。头颅MRI出现脑白质和皮层的灶性或弥漫性损害以及占位样改变, 病灶有强化。病理改变特点是毛细血管基底膜多层样肥厚,血管平滑肌细胞表面无GOM。,鉴 别 诊 断,遗传性疾病,3.遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中,诊断方法,偏头痛在高加索CADASIL患者多见, 出现在疾病的早期,国内CADASIL患者的偏头痛症状少见。偏头痛患者也可出现一过性偏瘫症状, 一般无痴呆表现。MRI可以发现脑深部白质多发性腔隙性梗死,但一般无对称性颞极白质损害。眼底动脉也无明显狭窄。外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。,鉴 别 诊 断,遗传性疾病,4.家族性偏头痛,诊断方法,该病和CADASIL具有相似的遗传特点、发病年龄、临床表现和MRI改变,出现进行性加重的痉挛性截瘫、延髓麻痹和痴
