《3.凯那心血管领域的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3.凯那心血管领域的应用（36页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、凯那凯那 在防治冠心病中的作用 在防治冠心病中的作用 主要内容 n 血栓素(TXA2)/前列环素(PGI2)失衡与心血管疾病密切相关 n 外源性补充PGI2可保护冠脉血管，延缓动脉粥样硬化进展 n 凯那：用于冠心病患者可缓解症状，降低心血管事件 基本概念 n前列环素(PGs)是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，PGs可分为9个 系列：PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等不 同脂肪酸，依其环外侧链上的双腱和数目不同，又可分为1、2、3类， 而PGI2有双环，除环戊烷外，还有含氧的五原子环，故称前列环素1。 nPGI2是血管内皮细胞合成和释放的内皮因子，它有多
2、种功能，包括强烈 的血管平滑肌舒张作用，抑制血小板的聚集和抑制平滑肌的增生等1。 n血栓素A2(TXA2)是由花生四烯酸在血小板依赖环氧合酶-2(COX-2)和 TXA2合成酶生成，有促进血小板聚集、收缩血管、增强黏附分子和趋 化因子的表达，促进白细胞对内皮细胞的粘附等作用2。 1.Okahara K, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18(12):1922-1926. 2.郭歌,等. 心血管病学进展. 2014;35(5):526-530. TXA2 和PGI2同根同源，均为花生四烯酸代谢产物 Kalantzi KI, et al. Expert Re
3、v Clin Pharmacol. 2012;5(3):319-36. 但TXA2和PGI2对血管的作用却背道而驰 PGI2TXA2 产生于血管内皮细胞产生于血小板 扩张血管收缩血管 抑制血小板聚集促进血小板聚集 抑制血管平滑肌细胞增殖促进血管平滑肌细胞增殖 增加冠脉血流减少冠脉血流 1.Kalantzi KI, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5(3):319-36. 2.范甲卯,等. 临床和实验医学杂志. 2006;5(5):539. TXA2/PGI2失衡会加速动粥进程，导致心血管疾病 TXA 2 PGI2 n 正常情况下, TXA2/PGI
4、2保持动态平衡，维持血管紧张度，共同维持冠脉张力。 n 当血管内皮损伤时，PGI2形成减少，血小板在损伤部位聚集，对血管平滑肌增殖抑 制减弱，使管壁增厚，管腔变窄；损伤部位血小板聚集、活化，TXA2释放增加，使 血管收缩引起周围组织坏死，促进脉粥样硬化形成。 n 当TXA2生成增加或PGI2产生降低时，导致血小板活化，促进血栓形成。 n TXA2是人体最强的缩血管物质之一， TXA2/PGI2失衡可导致冠脉痉挛，诱发心绞痛 及急性心肌梗死。 1.Ozen G, et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2017 Mar 25. pii: S1098-8
5、823(16)30160-5. 2.Yuhki K, et al. Int Angiol. 2010 Apr;29(2 Suppl)19-27. 大量研究显示2： TXA2/PGI2失衡在心血管疾病中发挥重要作用 研究显示：冠心病患者TXA2/PGI2显著失衡 ng/L TXB2#6-keto-PGF1# #TXB2(血栓素B2)：TXA2代谢产物；#6-keto-PGFI(6-酮前列腺素F1)：PGI2代谢产物 n 注：血液中血小板和血管内皮细胞释放的TXA2和PGI2迅速降解为无活性的TXB2和6-keto-PGF1。因 此研究中通常用TXB2和6-keto-PGF1含量分别代替TXA2和
6、PGI2。 * * *与对照组相比，P0.05正常对照组冠心病组 TXB2/6-keto-PGF1 比值 与健康对照组相比，冠心病患者 TXA2显著升高，PGI2显著降低， TXA2/PGI2显著失衡 郑莹. 检验医学与临床. 2014;11(18):2587-2588. * PGI2水平降低与冠状动脉病变严重程度显著相关 6-K-PGF1(ng/L) 对照组单支病变组多支病变组 *,# * *与对照组相比，P0.01； #与单支病变组相比，P0.05 共纳入50例经CAG证实冠脉狭窄程度80%患者，其中三支冠脉（左前降支、左回旋支、右冠脉）中1支病变 者归入单支病变组(n=29)，2支以上有
7、病变者归入多支病变组(n=21)，30例健康志愿者作为对照组。观察冠心 病患者血浆中内皮素和前列环素变化的临床意义及其与冠状动脉病变支数的关系。 张桂娟,等. 中国综合临床. 2002;18(5):419. 随着冠状动脉病变支数越多， 冠状动脉硬化病变程度越重，PGI2含量越低 手术操作也会影响冠心病患者TXA2和PGI2水平 手术操作对TXA2的影响手术操作对PGI2的影响 单位：pg/ml 术前术中 术后72小时术前术中术后72小时 * * * * 与术前相比，*P0.01；*P0.05 老年冠心病患者围手术期TXA2明显升高，PGI2明显降低 共纳入20例行胸部、腹部和骨科大手术的老年冠
8、心病患者，探讨老年冠心病患者围手术期血管活性物质的变化 情况。 周荣斌,等. 北京军区医药. 2001;13(3):161-163. 目前诸多药物均在探讨 其心血管获益是否与纠正TXA2/PGI2失衡有关 发表时间文章题目 2001丹参对缺血再灌注心肌脂质过氧化及TxA2/PGl2平衡关系的影响 2001氟伐他丁对血管损伤后内皮素、血栓素A2和前列环素的作用 2002小剂量阿司匹林与培哚普利合用对兔血中前列环素、血栓素A2和去甲肾上腺素的影响 2003阿司匹林与依那普利合用对兔动脉粥样硬化模型血中PGI2、TXA2和NE的影响 2004氨氯地平干预兔动脉粥样硬化过氧化脂质代谢、前列环素/血栓烷
9、A2平衡异常的研究 2004氟伐他汀对高血压患者血浆TXA2及PGI2的影响 2004科素亚对动脉球囊损伤后血栓素A2与前列环素的影响 2008冠心宁对不稳定型心绞痛血栓素A2与前列环素比值的影响 2009替米沙坦对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用 2009雷米普利对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响及其机制探讨 2009福辛普利与厄贝沙坦对大鼠急性心肌梗死的保护作用 2010阿托伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征患者TXA2、PGI2的早期影响 2015瑞舒伐他汀钙联合拜阿司匹林对动脉粥样硬化病人血管内皮细胞分泌功能的影响 升高PGI2是ACEI靶器官保护的重要机制 1.Pepine CJ. Vasc
10、ular Biology. 2002;2(1):1-8. 2.血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识. 2016 ACEI可抑制缓激肽 的降解，增加一氧 化氮和前列腺素（ 前列环素和前列腺 素E2）的释放，从 而舒张动脉血管， 进而发挥靶器官保 护的作用2。 动物研究显示：ACEI能明显改善TXA2/PGI2失衡， 保护心肌缺血再灌注损伤 pg/ml 与再灌注模型组相比，*P0.05；*P0.01再灌注模型组雷米普利治疗组 * * TXA2PGI2 比值 PGI2/TXA2 * 雷米普利治疗后缺血心肌 TXA2显著降低，PGI2显著升高，改善TXA2/PGI2失衡 将Wistar
11、大鼠40只按体重随机分成4组，即假手术组、缺血再灌模型组、雷米普利(1mg/kg)组及阳性对照药维拉帕米 (10mg/kg)组，每组10只。药物组大鼠灌胃雷米普利，阳性对照药组灌胃维拉帕米，假手术组及缺血再灌模型组灌胃 0.5羧甲基纤维素钠，灌胃容量均为5ml/kg，每日1次，连续3日。探讨雷米普利对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响及 作用机制。 于倩,等. 中国实验诊断学. 2009;13(11):1501-1504. 动物研究显示：ARB也能明显改善TXA2/PGI2失衡， 保护心肌缺血再灌注损伤 pg/ml 与再灌注模型组相比，*P0.05；*P0.01再灌注模型组替米沙坦治疗组 * * T
12、XA2PGI2 比值 PGI2/TXA2 * 替米沙坦治疗后缺血心肌 TXA2显著降低，PGI2显著升高 替米沙坦治疗后缺血心肌 显著改善TXA2/PGI2失衡 将雄性Wistar大鼠30只，随机分为假手术组(A组)、缺血再灌注组(B组)和缺血再灌注加替米沙坦组(C组)，每组10 只，各组动物均于手术前24 h及2h灌胃给药一次，A组及B组灌胃生理盐水，灌胃体积为5ml/kg，C组灌胃替米沙 坦10mg/kg。讨替米沙坦对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制。 李悦玮，等. 中国老年学杂志. 2009;29:964-966. 临床研究证实： 阿托伐他汀强化治疗能进一步改善TXA2/PGI2失
13、衡 常规治疗组(20mg/晚)强化治疗组(40mg/晚) 治疗前治疗后 单位：pg/ml TXB26-keto-PGF16-keto-PGF1 TXB2 * * * *# *与治疗前相比，P0.001；#与常规治疗组治疗后相比，P0.001 46例确诊为ACS患者入院后24h内在接受常规治疗(包括溶栓剂、抗凝剂、ACEI、受体阻滞剂、钙通道拮抗剂 及硝酸酯类等基础上随机分为：常规治疗组阿托伐他汀20mg，1次/晚；强化治疗组阿托伐他汀40mg，1次/晚 ），治疗5天，观察阿托伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征患者TXA2、PGI2的早期影响。 周齐艳,等. 中国现代医学杂志. 2010;20(13
14、):2058-2061. 思考： n ACEI/ARB和他汀类作为公认能带来心血管获益的药物 ，其研究显示能通过纠正TXA2/PGI2失衡带来心血管 获益，直接外源性补充PGI2纠正TXA2/PGI2失衡 对心血管有保护作用吗？ 主要内容 n 血栓素(TXA2)/前列环素(PGI2)失衡与心血管疾病密切相关 n 外源性补充PGI2可保护冠脉血管，延缓动脉粥样硬化进展 n 凯那：用于冠心病患者可缓解症状，降低心血管事件 外源性补充PGI2类似物对血管内皮具有保护作用 薛冰,等. 临床和实验医学杂志. 2017;16(2):184-187. ET-1：血清内皮素（迄今发现最强的缩血管物质）；NO：
15、一氧化氮 共纳入70例冠心病患者，随机分为两种，分别接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀联合贝前列素钠治 疗，两组治疗均维持12周 ET-1(pg/ml) 阿托伐他汀 单药治疗 阿托伐他汀联 合贝前列素钠 NO(mol/L) 阿托伐他汀 单药治疗 阿托伐他汀联 合贝前列素钠 * * *P0.05 *P0.05 外源性补充PGI2类似物显著 降低血清内皮素水平 外源性补充PGI2类似物显著 提高内皮NO水平 贝前列素钠治疗4周后前臂动脉血流显著增加， 充血时间显著延长 血流速度(ml/min per dL) 对照组 贝前列素钠组 P0.05 贝前列素钠治疗4周后前臂 动脉血流速度显著增加 血持续时
16、间(秒) 对照组 贝前列素钠组 P0.05 贝前列素钠治疗4周后前臂 动脉血流持续时间显著延长 共纳入30例冠心病患者，随机分组，分别给予贝前列素钠(120g/天)或安慰剂治疗，研究为期4周，旨 在观察贝前列素钠对冠脉疾病患者血管内皮的保护作用。 Ohata S, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33(4):381-7. 外源性补充PGI2类似物显著抑制血小板聚集 杨静,等. 重庆医学. 2013;42(19):2258-2260. 共纳入98例不稳定性心绞痛患者，随机分为两组，对照组(n=47)给予常规治疗，治疗组(n=51)在常规治疗的基 础上加用贝前列素钠(40g/次，tid)，治疗为期4周，旨在观察贝前列素钠对老年不稳定性心绞痛的疗效。 常规治疗组常规治疗+贝前列素钠 血小板聚集率(%) P0.01 治疗前 治疗后 外源性补充PGI2类似物有效抑制血栓形成 FPA：血纤
