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1、甲亢与血管内皮损伤的研究进展于天龙 刘鹏摘要：血管内皮细胞损伤与多种血管性疾病的发生发展密切相关，甲状腺功能亢进症能够导致血管功能异常，同时与甲亢病因相关碘对体外培养的内皮细胞有刺激增殖的作用，具有导致血管内皮损伤的风险；甲亢治疗药物丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶在治疗甲状腺功能亢进症过程中可以诱发ANCA相关小血管炎，炎症以及其他因素与血管内皮损伤有着密切关系。本文综述了甲亢以及甲亢相关的因素与血管内皮损伤关系的最新研究进展，为进一步了解甲亢与血管内皮损伤之间的关系提供新思路和线索。关键词：甲亢 血管内皮损伤 研究进展血管内皮细胞 (V ascular endothelial cel l，V EC )
2、是一种扁平或多角形单层细胞，覆盖在各种血管内膜的表面。V EC 在抑制血小板黏附和聚集、调节血管张力、维持机体凝血纤溶系统平衡、血管平滑肌增殖平衡和维持血管通透性等方面发挥着重要作用1。内皮细胞结构和功能的改变是多种心血管疾病的共同病理基础。已证实，高血压、冠心病、血栓等患者内皮结构和功能严重受损2。甲状腺功能亢进症是对人群危害较重的内分泌疾病，本文对甲状腺功能亢进症与血管内皮损伤的关系的研究进展综述如下。1 甲亢致血管功能异常甲亢可造成血管内皮功能异常。GRAVES病（弥漫性毒性甲肿伴甲亢）患者股总动脉僵硬度()，压力应变弹性系数(Ep)，脉搏波传导速度(PWV)显著高于正常对照组，顺应性(
3、AC)显著低于对照组；、Ep与FT3、FT4、TT3、TT4呈正相关性；PWV与FT3、FT4呈正相关性2。Graves病患者存在血管内皮功能障碍;治疗后短期内血管内皮功能无明显改善;经6个月的治疗血管内皮功能虽有所改善,但通过与正常组比较来看,仍存在血管内皮功能障碍3。甲状腺功能亢进大鼠基底动脉及肠系膜小动脉收缩反应性降低，而内皮介导的舒张反应性增强4。2 甲亢致血管内皮损伤的原因合并房颤的Graves病患者由于外周血管中内皮细胞大量脱落，内皮祖细胞数量进一步减少，使其血管内皮损伤程度比未合并房颤的Graves患者更为严重，导致患者血栓风险增加5。2.1 一氧化氮合酶:吴佩文等的研究表明，G
4、raves病（GD）和Hashimotos thyroiditis（HT）病人甲状腺上皮细胞、血管内皮细胞及单核/吞噬细胞上均可见一氧化氮合酶（cNOS）mRNA表达,阳性表达率明显高于正常甲状腺组织。GD和HT中血管内皮细胞上cNOS mRNA的表达与微血管密度呈正相关。GD和HT甲状腺组织中cNOS mRNA的表达与血管形成有关,cNOS可能参与GD和HT的发病机制6。2.2 血小板：刘文等指出，对于甲亢患者，其大血小板比率增大，可能会引起血管阻塞。因此，检测甲亢患者的血小板参数可以作为评价其诱发血栓的危险性参数7。2.3 内皮素（ET）：研究证实，人体多种脏器的血管内皮细胞均可合成和释放
5、ET。在生理状况下，由于内皮细胞合成ET很少，且清除速度快，故血浆中的ET浓度很低；但在内皮细胞损伤，组织缺血缺氧等情况下内皮细胞大量合成ET并释放入血，参与疾病的病理生理过程。甲亢患者血浆ET水平显著高于正常对照组，且ET与FT3、FT4呈正相关8。曾正陪等指出，导致甲亢患者血浆ET升高的可能机制是： 甲亢时呈高代谢状态，血流速度加快，使全身组织相对缺血缺氧，刺激内皮细胞合成和释放ET增多； 甲状腺激素可提高机体对儿茶酚胺、血管紧张素等活性物质的敏感性，促进ET的合成及释放增加； 甲状腺激素能损伤血管壁，血管内皮细胞受损，ET合成或释放增加9。2.4 甲状腺激素：低、高浓度甲状腺激素激活IK
6、/mTOR 信号通路引起内皮细胞凋亡10。Ojamaa K研究发现，T3能导致血管平滑肌的快速松弛，提示T3的这种快速效应不是通过基因表达来调控的；而发生在T3作用数小时后的AT1（血管紧张素受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4）受体下调，是通过基因表达实现的。因此，T3降低血管阻力中，基因因素和非基因因素均发挥了作用11。虽然T3导致血管松弛的机理不清，但甲状腺激素影响血管平滑肌细胞的基因表达是一个事实。近年来，也有一种观点认为，血管内皮细胞是甲状腺激素作用的靶细胞，在高甲状腺激素时，内皮细胞产生大量的NO(一氧化氮）在血管舒张中起重要作用。这说明除了T3直接下调AT1受体外，T
7、3可能通过产生NO来间接抑制AT1受体的表达12。甲状腺激素能扩张外周血管，降低外周阻力，增加组织氧供，从而满足机体高代谢状态。2.5 肾素-血管紧张素系统：近年来，人们逐步注意到甲状腺激素和肾素-血管紧张素系统(RAS)的关系，已经观察到的事实有甲状腺激素能影响RAS系统的各个环节，但这只是限于动物研究。Catherine Marchant等在1993年报道，甲状腺功能失调的大鼠，RAS系统发生了很大的变化：甲亢时，系统血浆肾素活性、血管紧张素活性、肾素浓度、AT2浓度是增加的；甲亢与甲减时，血液中的醛固酮浓度都是减少的；肝脏、心脏、肾脏的AT2受体密度、肾上腺受体密度，心室AT2型受体的密
8、度在甲状腺功能失调时都是增高的13。Sernia C等在研究甲亢狗动物模型的RAS系统时，也发现了AT2受体密度同甲亢大鼠有相似的变化14。3 碘与血管内皮损伤山东省菏泽地区为地方病发病的重病区之一，其布-加综合征(由各种原因所致肝静脉和其开口以上段下腔静脉阻塞性病变引起的常伴有下腔静脉高压为特点的一种肝后门脉高压症。病因主要包括：先天性大血管畸形；高凝和高粘状态；毒素；腔内非血栓性阻塞；外源性压迫；血管壁病变；横膈因素；腹部创伤等。)的发病率居全国首位，而布-加综合征病理学基础是纤维结缔组织隔膜阻塞、血栓形成和继发改变15。实验研究也表明，碘对体外培养的内皮细胞有刺激增殖的作用，其作用与投碘
9、的剂量及作用时间有关16。300gL的碘能够促进血管内皮细胞增殖；丝裂原活化蛋白激酶1抑制剂能够抑制I-对血管内皮细胞增殖的促进作用；I-1促进血管内皮细胞增殖与细胞外调节蛋白激酶信号通路激活有关；高浓度I-不促进血管内皮细胞表达合成血管内皮生长因子17。在体外培养的内皮细胞其增殖速度会受多种因素的影响，碘对于体外培养的内皮细胞有刺激增殖和引起损伤的双重作用，这种作用与投碘的剂量及作用时间有关18。大鼠内皮细胞形态学的改变表明高碘可导致内皮细胞活化、进而损伤和增生,内皮下细胞外基质增多,进而促进内膜增厚,并呈剂量-效应关系,在营养不良动物模型中高碘通过促进内皮细胞活化、损伤和增生,可引起下腔静
10、脉管壁增厚、管腔狭窄,可能对隔膜型布-加综合征的发病机制起一定的提示作用。 高碘可引起大鼠血浆多种活性因子的含量发生改变：随碘浓度的逐渐升高,血浆活性因子的含量逐渐增加；同时,高碘使内皮细胞活化。营养不良可加重高碘对大鼠下腔静脉内皮细胞活化的影响19。反之，如果缺碘情况下，血管内皮的活化将会减弱，也会影响血管内皮功能。4 甲抗药物与血管内皮损伤有些药物可引起血管炎：如抗生素（磺胺、头孢克洛、米诺环素等）、非甾体消炎药、丙硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌呤醇、苯妥英钠、氨甲蝶呤、青霉胺等20。目前认为，丙基硫氧嘧啶（PTU）所致的抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 小血管炎可能存在遗传易感因素21。PT
11、U代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶（MPO），将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤22。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。Choi HK等认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶
12、在结构上有一定的同源性23。PTU相关的ANCA阳性小血管炎中存在着不同分子质量大小的抗内皮细胞抗体(AECA)，AECA在该类疾病的发病中可能具有比ANCA更为重要的意义24。丙基硫氧嘧啶在治疗甲状腺功能亢进症过程中可以诱发ANCA相关小血管炎，而他巴唑不诱发ANCA相关小血管炎，但是可以出现非ANCA相关小血管炎表现25。5 炎症与血管内皮损伤目前证据提示感染和（或）定植感染性有机体， 如FimH( FimH 是一种位于1型菌毛尖端的黏附素，在某些革兰阴性菌黏附宿主上皮细胞并致病过程中起重要作用) 相关的革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌对ANCA相关小血管炎发病机制有贡献：病原体提供了初始抗原（
13、分子模拟）、前炎症信号（CpG 刺激病原相关的分子模式受体）以及触发适应性免疫反应（超抗原）激活免疫细胞和固有免疫反应等。除了上述研究的相关病原体之外，临床中仍存在其他感染因素与ANCA相关小血管炎密切相关26。人巨细胞病毒(HCMV)感染血管内皮细胞后能够增强氧化应激，促进血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)及糖基化终产物受体(RAGE)的mRNA表达，并且呈时间依赖性。HCMV有可能通过增强氧化应激、上调VCAM-1及RAGE的表达介导血管内皮细胞的炎症反应，促进动脉粥样硬化的发生、发展27。血脂正常的HT患者存在血管内皮功能受损,可能是由于自身免疫异常的长期低水平的炎症反应,参与了HT患
14、者的血管内皮功能损伤28.6 其他因素与血管内皮损伤6.1 血压：在发生高血压时，血管内皮细胞（VEC）首先受到损伤。其形态发生损伤性改变， 内分泌功能严重失调，所以认为VEC是除心、脑、肾外，原发性高血压损害的又一重要靶器官29。6.2 血脂（肥胖）：血清胆固醇升高引起红细胞变形性降低，白细胞自发活化率升高,活化的白细胞通过释放超氧阴离子自由基和蛋白酶,损伤血管内皮细胞,从而破坏内皮的完整性。因此,血清胆固醇升高是动脉粥样硬化和心、脑血管病的重要危险因素之一30。6.3 氧化应激损伤：氧化应激诱导VEC损伤的机制非常复杂，主要表现为氧自由基的过氧化反应。由于自由基的反应引起细胞膜脂质过氧化、
15、蛋白质和核酸变性，导致VEC不可逆损伤。体外实验证明，VEC在有H202存在的条件下培养，H202与VEC作用8 h就可以引起部分细胞死亡和部分细胞凋亡，显著降低细胞的存活率31。6.4 糖尿病：由于葡萄糖自氧化非酶促蛋白糖基化，使活性氧自由基增多，包括超氧阴离子、羟自由基和H202，同时重要抗氧化蛋白由于糖基化而失活(如CuZnSOD)使其抗氧化防御屏障减弱，打破了机体氧化-抗氧化能力的平衡。导致血液中活性氧含量增加，促成氧化应激状态，从而造成VEC的氧化损伤32。6.5 同型半胱氨酸：大量实验研究、临床资料和流行病学调查显示，血浆同型半胱氨酸浓度升高是引起心血管疾病的重要且独立的危险因素，
16、其损伤被认为与氧化应激有关33。同型半胱氨酸合有巯基(-SH)，在自动氧化过程中产生活性氧，H0可直接损伤VEC；O2-和OH启动内皮及脂质过氧化，加强低密度脂蛋白氧化，导致VEC损伤和功能障碍。6.6 吸烟：烟草中多环芳烃可与高密度脂蛋白及低密度脂蛋白结合，促进这些有害物质进入内皮，损伤VEC的DNA，加速动脉粥样硬化的形成和发展34。6.7 衰老：血管壁结构及功能异常与衰老有关。随着年龄的增长，VEC所释放的舒张和收缩因子失衡。而氧自由基、环氧化酶来源的前列腺素和内源性NO合成酶抑制物增加。研究发现衰老相关亚型的VEC存在于人动脉粥样硬化损伤区。因此端粒缩短诱导的内皮退行性变可能参与动脉粥样硬化的形成35。6.8 瘦素：在动脉粥样硬化病变中，新
