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1、右美托咪啶的基础与临床右美托咪啶的基础与临床 天津医科大学总医院天津医科大学总医院 王国林王国林 2013-62013-6 天津医科大学总医院 内容 一般介绍 作用机制、药代学、用药方法 文献借鉴 我们的研究 一、一般介绍、作用机制 天津医科大学总医院 背景 o 临床工作中镇静非常重要，但近年新药很少 o 一些常用药物特点 n Opiate/benzodiazepine tolerance, efficacy n Pentobarbital agitation, duration n Propofol limited access in some jurisdictions n Ketamin
2、e emergence reactions, tolerance o 2-adrenoreceptor agonism 天津医科大学总医院 背景（2 受体激动剂） o Prototype agent is clonidine o More recent applications in clinical practice o Sedation o Behavior disorders o Drug withdrawal o Hypertension o Problem hypotension o Solution 2nd generation - 2 specificity 天津医科大学总医院
3、右美托嘧啶 o Pharmacologically active D- isomer of medetomidine o 1st synthesized in late 1980s, Phase 1 studies in early 1990s, clinical trials late 1990s o 8-fold greater 2:1 selectivity than clonidine n 1620:1 vs 200:1 n 清除半衰期较可乐定短：2-3 vs 8-12 hr o FDA approved for ICU sedation in adults 天津医科大学总医院 中枢作
4、用机制 oLocus ceruleus（蓝斑）: nBrainstem center - modulates wakefulness nMajor site for hypnotic actions (sedation, anxiolysis) nMediated via various efferent pathways: o Thalamus and subthalamus cortex o Nociceptive transmission via descending spinal tracts o Vasomotor center and reticular formation oSp
5、inal cord: nBinding to 2 receptors analgesia via release of substance P 天津医科大学总医院 中枢作用机制 Dexmedetomidine Sedation central, G- proteins (inhibition) Analgesia spinal cord, Substance P 天津医科大学总医院 机制 CENTRAL 2 o Presynaptic receptors: n Location: o Sympathetic nerve endings o Noradrenergic CNS neurons n
6、 Mechanism/action: o Transmembrane receptors o Coupled to Go- and Gi- type G-proteins n adenylate cyclase and cAMP formation n Hyperpolarization (K+-channels) n Ca+ conductance NE release 天津医科大学总医院 CELLULAR MECHANISM Ca+ Ca+ Ca+ + Decrease in influx of Ca+ Decrease in action potential due to hyperpo
7、larization 2A 2AR GoGk K+ K+ K+ 天津医科大学总医院 中枢外效应 o 高血压: n peripheral 1-agonism o 心动过缓/低血压: n 交感抑制- medullary VMC o 寒战: o Diuresis: n renin, vasopressin; ANP 天津医科大学总医院 天津医科大学总医院 呼吸系统影响 o Promoted as having minimal respiratory depressing effects n 0.17% incidence on monogram o Most data suggests SaO2 a
8、nd PaCO2 unaffected o Numerous reports during spontaneous ventilation 天津医科大学总医院 二、药代动力学 天津医科大学总医院 药代参数 o起效时间时间镇镇静10min,镇镇痛20min o达峰时间 60 90min o作用时间时间 2.5 4h o生物利用度 肌注：73% o蛋白结结合94% o代谢谢肝酶 P450 葡萄糖醛酸 o排泄尿：95%、大便：4% o分布半衰期 5min o消除半衰期 2 5h 天津医科大学总医院 国外研究资料显示：在健康志愿者的研究中， 当静脉输注剂量范围为0.2-0.7g /kgh 时， 呼吸率
9、和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸 抑制。 静脉输注后： 快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6分钟； 终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时； 稳态分布容积(Vss)大约为118升。 清除率大约为39L/h。 药代参数 天津医科大学总医院 静脉输注本品0.2-0.7 g /kgh直 到24小时右美托咪定呈现线性动力学 参数 负荷输注(min)/总输注时间(hrs) 10min/12hrs 10min/24hrs 10min/24hrs 35min/24hrs 右美托咪定的目标浓度(ng/mL)和剂量(g/kg/hr) 0.3/0.170.3/0.170.6/0.331.25/0.70
10、t1/2 , h1.780.302.220.592.230.212.500.61 CL, L/h46.38.343.16.535.36.836.57.5 Vss, L88.722.9102.420.393.617.099.617.8 Avg Css, ng/mL 0.270.050.270.050.670.101.370.20 天津医科大学总医院 老年患者： 右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻(18- 40岁)、中年(41-65岁)和老年(65岁)受试者中右美托咪定 的药代动力学无差异。 儿科患者： 右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未见详细数据， 但在欧美已广泛使用。 肾功能损
11、伤： 严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：30mL/min)右美托 咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与 健康受试者相比无明显差异 特殊患者应用 天津医科大学总医院 肝功能损伤 o 在不同程度肝功能损伤受试者(Child- Pugh分类A、B或C)，右美托咪定的清除率 值比健康受试者低，肝功能损伤患者或许 需要考虑减少给药剂量 肝功能损伤 Child-Pugh分类ABC 平均清除率 （正常人的%）74%64%53% 天津医科大学总医院 药物用法 负荷量1 g/kg iv 10 min 继而0.2 - 0.7 g/kg/hr 使用输注泵, 不要推注 ！ 滴定药
12、效 肝肾功能不全、老年人适当减量 天津医科大学总医院 Dex 围术期给药方案 Example: 70 kg patient. Assess BP, HR, volume status 2 mL Dex in 48 mL 0.9% saline= 200 ug/50 mL, or 4 ug/ml Hypovolemic Start at 40 mL/hr Stop load if HR Usual load: 25 to 35 ug or 6 to 9 mL over 10-15 min Monitor BP/HR throughout If bradycardia, infusion Main
13、tenance: 0.2 to 0.7 ug/kg/hr 4 to 12 mL/hr Volume preload 500 to 1000 cc LR Normovolemic Dex=dexmedetomidine. 三、相关文献 天津医科大学总医院 o “自然睡眠” BIS Kasuya Yet al. The correlation between bispectral index and observational sedation scale in volunteers sedated with dexmedetomidine and propofol. Anesth Analg 2009; 109:1811 1815. 天津医科大学总医院 DEX对 ICU镇 静死 亡率 影响 Pandharipande PP, et al. Effect of sedation with dexmedetomidinevs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA 2007; 298:26442653. 天津医科大学总医院 脓毒症患
