循环系统药物资料

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1、第四章 循环系统药物 Circulatory system agents 心血管活动的调节 n神经系统（释放化学递质作用于相应受体） n内源性调节因子 n酶 n离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白） 作用靶点 n受体： 、Ang等 n离子通道：钙、钠、钾、氯等 n酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血 栓素合成酶及凝血酶等 特点 n种类繁多且更替快 n作用机制复杂 n作用靶点多 n新型作用机制药物不断出现 n涉及化学、生物学、药理学，较复杂 按药效分类 n抗心绞痛药 n抗高血压药 n抗心律失常药 n强心药 n抗血栓药 n调血脂药 n止血药 n 按作用机制分类 n作用于受体（、Ang等）药

2、物 n作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 n酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、 血栓素合成酶及凝血酶等） 按药效和作用机制分类 第一节 受体阻断剂剂（高血压压、心绞绞痛、心律失常） 第二节节 钙钙通道阻滞剂剂（高血压压、心绞绞痛、心律失常 ） 第三节节 钠钠、钾钾通道阻滞剂剂（心律失常） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰） 第五节 NO供体药物（心绞绞痛、心衰） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物 n器官可同时存在不同亚型 n心房 1：2 为5：1 n人的肺组织 1：2 为3：7 n-受体的分

3、布 n1 心脏 收缩 n2 血管和支气管平滑肌 舒张 第一节 -受体阻滞剂 -adrenergic block agents n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 -受体阻滞剂分类 非选择性-受体阻滞剂：同一剂量对1和2- 受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔 ，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔 非典型的受体阻滞剂：对、都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛 一、非选择性-受体阻滞剂 n特点：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的 拮抗作用 n代表药物：盐酸普萘洛尔 发现过程 n1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和 两种亚型 n20

4、世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思 路 n19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞 剂 n3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较 强 n1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类 药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇 胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌 倾向 n1964年正式用于临床 结构改造得超短效药物 n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮 喘的副作用 n艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血 n氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司

5、洛尔1050 倍 引入易水解基团 软药 结构改造得长效药物（降压药） 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼 前药 化 前药 化 非选择性受体阻滞剂的缺点 n用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 二、选择性1受体阻滞剂 4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物 主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物 4-醚取代 阿替洛尔 美托洛尔 三、非典型受体阻滞剂 n单纯-受体阻滞剂因血液动力

6、学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具1和受体阻滞作用药物对降压有 协同作用 n设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作 用的药物 n用于重症高血压和充血性心衰 n代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔 拉贝洛尔结构特点 水杨酰胺衍 生物 有两个手性中心，4个旋光异构体 侧链为取代丙胺 拉贝洛尔光活体与药理作用 nR R体：有阻滞作用 n称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光 性，-30.6 nS R体：有1阻滞作用 nS S异构体和R S异构体无活性 n药用（） 受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 盐酸普萘洛尔 Propranol

7、ol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S R 药用为外消旋体 S构型 （左旋体） 理化性质 n对热稳定，对光、酸不稳定 n在酸性溶液中，侧链氧化分解 n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 体内代谢 n体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 n亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸 合成方法（结构剖析） 合成路线 内容小结 n临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） n分类及代表药 n各类药物结构特点及作用特点 n简单构效关系：基本结构类型、构型 n重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成） 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium

8、 Channel Blockers 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过 电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离 子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾 病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道（Ion Channel) 的生物学特性 n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子 n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子 的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道

9、示意图 离子通道的种类及其研究现状 n钙离子通道 n钠离子通道 n钾离子通道 n氯离子通道 n n钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙离子与钙通道阻滞剂 nCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关 键物质 n胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进 入膜内，降低细胞内Ca+浓度。 n存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特 性不同有关 nL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2.

10、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明 一、硝苯地平 nifedipine 二氢吡啶 类化合物 化学名 n1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） -吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2- nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester 理化性质 n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物 体内代谢 n口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药 浓度最大峰值 n有效作用时间持续12h n经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 代谢途径 临床

11、用途 n扩血管作用强，不抑制心脏 n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） n也用于重症高血压 n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 n可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心 律失常作用。 合成 对称结构 Hantzsch反应 同类药物 n尼莫地平（Nimodipine): 脑血管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 n尼群地平（Nitrendipine): 血管扩张型抗高血压药 二氢吡啶类药物立体结构 nX-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 n吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 二氢吡啶类药物的研究方向 n更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加

12、血流量 n如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用 进展： 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 nBayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有 稳定开放钙通道的作用 n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 光学异构体的作用不同 nBayK8644和PN202791 nS-体 钙通道的激活剂 nR-体 阻滞剂 n其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 n如苯烷胺类、苯并硫氮卓类 n属苯烷胺类化合物 n通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋 体活性大，药用品为消旋体。 碱性的氮原子 二个烷基 手性碳原子 盐酸维拉帕米 verapamil Hy

13、drochloride 化学名 n-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基 甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙 基苯乙腈盐酸盐 理化性质 n化学稳定性良好，不管在加热、光化学降 解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 n其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50% 体内代谢 n口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% n主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺 化合物，称为降Verapamil，只有原药20% 的活性 O-去甲基成为无活性代谢物 半衰期为48h。 n人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 代谢产物 N-去甲基 N-去烷基 O-去烷 基 应用特点 n阵发性室上性心动过速病人的首

14、选药。 n能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于 心绞痛及心梗的预防 n抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引 起便秘等副作用 二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride n苯并硫氮卓类 n手性药物，用其顺式-（）异构体 n高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心 绞痛在内的多种缺血性心脏病 非选择性钙通道阻滞剂 n氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 n普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 n表4-3 内容小结 n钙通道阻滞剂的作用 n钙通道阻滞剂的分类及代表药 n二氢吡啶类的结构特点、构效关系 n重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓 第三节 钠，钾通

15、道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂 n抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期 n又称膜稳定剂 （Membrane-Depressen Drugs） n主要用于抗心律失常 n属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药 钠通道阻滞剂分类 nIa类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延 长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常 药。如奎尼丁，普鲁卡因胺 nIb类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野 纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如 利多卡因，美西律 nIc类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的 自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传 导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律 失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼 （一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物 碱 结构特点 n喹啉环和奎核碱两部分组成 n通过羟甲基相连 n两个取代基 n4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体