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1、 2008 年诺贝尔生理学或 医学奖 人乳头瘤病毒和人类免疫缺陷 病毒简介 汇报人：严洪琼 陈雅彤 CONTENTS 人类乳头瘤病毒(HPV) 1.1 获奖者简 1.2 什么是HPV 1.3 HPV的发现与研究 1.4 HPV的感染和致癌机制 1.5 HPV疫苗 1.6 HPV发现的意义 1.1 人类乳头瘤病毒(HPV) 获奖者简介 哈拉尔德楚尔豪森发现致瘤 人类乳头瘤病毒(HPV)可以引发宫 颈癌，宫颈癌是在女性中第二常见 癌症。他认为HPV-DNA 在肿瘤中 处于一种沉默状态，可以通过特定 的病毒检测方法发现。他发现HPV 属于一种异类病毒家族，只有几种 HPV类型可以引发癌症。他的发现
2、使人们了解了HPV的致癌机理，促 进了HPV 疫苗的研发。 1.2什么是HPV? 人类乳头瘤病毒(HPV)是一种裸露型的DNA 病毒,HPV是一组高度特异双链环状DNA,对生殖 道鳞状上皮有亲嗜性。 HPV颗粒呈球形，其二 十面体对称，直径约4555nm，HPV的分子长 度约7.8-8kb。在人和动物中分布广泛，该病毒 感染靶主要为上皮组织，显示高度的宿主特异 性. HPV的结构 1.3 HPV的发现与研究 哈拉尔德楚尔豪森假定HPV 在宫颈癌中起到 了一定的作用。他假设如果肿瘤细胞含有致瘤性病 毒，那么在其基因组中就会整合有病毒的DNA。 HPV基因就会促使细胞不断增殖，从而通过特异的 病毒
3、DNA检测方法就可以发现。 v 尽管研究发现只有部分病毒DNA整合到 宿主基因组中，但十多年来，哈拉尔德楚尔 豪森一直都在寻找不同的HPV 类型。1983年 ，他在宫颈癌活体切片中发现一种新HPV DNA，从而发现了新的HPV16 型病毒。 1984 年，他从宫颈癌患者体内克隆了HPV- 16和HPV-18，而后来证明全世界大约有70% 的宫颈癌患者体内都携带有这两种病毒。 1.4 HPV的感染 v 性行为造成皮肤或黏膜轻微损伤，基底层细胞 暴露，病毒进入机体，建立低复制游离病毒基因组 ，并随细胞染色体共同复制。 v 因为宿主体内抗体的保护作用,只有很少数HPV 持续性感染并可能发展为CIN。
4、细胞毒性T细胞的存 在会使约80原发感染者病毒消失，病灶自愈。 v 在CIN持续存在的妇女中，又会有少数患者出现 HPV基因的线性化、与宿主细胞基因整合，给宫颈 浸润癌的最终发生提供前提条件。 v 宫颈癌是否发生取决于HPV的持续性感染及 患者的局部免疫反应状况,局部免疫主要是指细胞 介导的免疫反应。 免疫功能受损或免疫缺陷的女性要比正常女 性更容易出现HPV持续感染，为宫颈癌的发生创 造了有利条件。组织相容性抗原I(MHC-I)分子在 肿瘤的免疫反应中起重要作用，宫颈癌细胞表面 的MHC-1分子表达水平往往下调，并且TAP等功 能元件多见受损，这样瘤细胞便可逃避免疫监视 。 1.4 HPV的
5、致癌机制 v HPV 的致癌作用与HPV DNA 的整合有关。 HPV 感染宿主细胞后以游离状态引起细胞感染,首 先潜伏于基底细胞层,其DNA作为独立的外源染色体 游离于细胞核内,病毒核酸整合到宿主细胞内,使宿 主细胞发生突变,发展为癌。 vE6通过E6AP泛素途径降解p53蛋白，导致 p53蛋白失活，促进它在细胞内降解，破坏细 胞增殖周期的检测点，导致遗传性状改变的 积累，产生恶变的基因型。E7蛋白可干扰抑 癌蛋白Rb与转录因子E2F的结合导致细胞增 殖周期紊乱，使细胞失去正常控制，DNA无 限复制，使细胞发生癌变。 v高危型HPV的DNA可以长时间整合到宿主的 基因组里并不断地转录翻译,这
6、些被整合的细 胞可以获得无限增殖的能力,这是由于HPV质 粒通常在E2基因序列区断裂后随机插入宿主 细胞的基因组里,使得E2蛋白不被表达,而E2 蛋白对于癌蛋白(oncop rotein)E6和E7的表 达具有调节作用,结果E6和E7被大量表达并 通过各种不同的分子机制使宿主细胞获得了 永生。 v研究证实E6结合p53蛋白抑制这一抑癌因子的功能, 结合BAK蛋白等Bcl22家族蛋白抑制细胞凋亡,促进 细胞增殖; E7结合RB 蛋白抑制这一抑癌因子的功 能,激活cyclin A和E推动细胞周期的进展,等等,所有 这些均是细胞永生进而癌变的分子基础。在缺乏人 为干预的情况下细胞获得无限增殖能力后进
7、一步发 展为宫颈上皮内瘤样变( cervical intraep ithelial neop lasia, C IN) ,最终进展为浸润癌. 游离形式和 整合形式HPV的作用 HPVHPV 从基底细胞到表层细胞从基底细胞到表层细胞l l 4 Week4 Week 早期基因表达 E4/E5 6 6 周周 早期基因表达 E6/E7 病毒 DNA 继续快速复制 HPV HPV 感染感染CIN 2/3 CIN 2/3 8 8 周周 L1 L2 蛋白形成，病毒重组 将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物 游离游离整合整合 E6、E7引发宫颈癌的机理 当你下载一个精彩的游戏或者一
8、部电影时,通常会不小心染上电脑病毒-有些基因也是如此 E6 gene product binds p53 E7 gene product binds pRb SG1G2MGOGO Growth signal P53 and pRB “All clear signals” Minor DNA damage Genetic Repair E6+E7 E6+E7 Apoptosis Cell cycle progression Major DNA damage 1.5 HPV疫苗 v 到目前为止已开发了两种HPV 预防性疫 苗(HPV p rophylactic vaccine) ,分别是针对 HP
9、V-16 /18的二价疫苗和针对HPV-6 /11 /16 /18 的四价疫苗,两种疫苗均基于同样的原理 设计。 2007年美国癌症协会(American Cancer Socie2ty,ACS)总结上述临床试验结果,公布了HPV 疫苗应用的指南,具体如下: v(1) 1112岁女性建议常规接种HPV 疫苗; v( 2 ) 9 岁左右女性可以接种HPV疫苗; v(3) 1318岁女性如果之前未接种HPV疫苗或接种 不完全者建议可以补种; v(4) 1926岁女性现还没有充分的数据支持或反对 大规模HPV疫苗接种的建议,是否需要接种须经该女 性及其卫生保健提供者共同就其之前HPV的暴露情 况和接
10、种疫苗后可能的获益进行讨论后决定。 v(5)目前对于26岁以上的女性和所有男性都不 推荐接种. v(6)对于已接种或未接种疫苗的女性都应根据 ACS之前公布的指南进行宫颈上皮内瘤样变 和宫颈癌的定期筛查。两种疫苗接种的方案 均为分别在第1天,第2个月和第6个月接种。 HPV疫苗的机制 v HPV病毒颗粒的衣壳主要由L1和L2蛋白构成,且 主要成分为L1蛋白,于是很自然地想到针对L1蛋白的 抗体可以封闭病毒使其不再具有感染性。 v 应用基因重组技术将编码L1蛋白的基因转到细 菌中并在体外大量增殖,得到了只由L1蛋白构成的与 乳头瘤病毒结构相似但没有感染性的蛋白颗粒,称为 病毒样颗粒, ( vir
11、us-like particle, VLP) ,这种VLP 有特异性抗原决定簇,用它来免疫动物可以使动物体 产生中和抗体。随着动物实验的成功,针对人各型 HPV的疫苗被不断设计出来并开始在人体中进行实 验。 HPV疫苗的人体实验 v 人体实验是从1997年正式开始,主要测试HPV26 /11和 HPV-16 /18的疫苗的有效性、安全性及保护的延续时间。 v 一期临床试验结果证实人体对HPV-11、16的单价疫苗 不仅有很好的耐受,并且产生了有效的中和抗体。 v 二期临床试验结果进一步证实HPV-16疫苗可以有效地 保护女性不被HPV216长期感染,中位随访17. 4个月有效率高 达100%
12、, HPV16 /18 二价疫苗随访4. 5年有效率同样是 100%， v 一、二期临床试验均只选择未感染HPV的性活跃期女性 作为入组对象,到了三期临床试验阶段还将已有感染的女性也 入组观察防癌效果,结果表明HPV26 /11 /16 /18四价疫苗不 仅可以100%地保护健康女性不发展到高阶段宫颈上皮内病 变阶段, 对于已有宫颈上皮内瘤样变的患者可以部分抑制其 病情的进展。 1.6 HPV发现的意义 楚尔豪森的先驱性研究有2个重要临床应用， 一是促进了宫颈癌预防性疫苗的开发成功。而这些 开发的疫苗就是以楚尔豪森克隆的HPV亚型作为靶 点。这是癌症治疗领域的一项非常重大的成就。楚 尔豪森发现的第2个重要应用是开发出宫颈癌初步 筛查使用的HPV DNA测试技术这种筛选尤其对一 些发展中国家妇女健康具有十分重要的意义，因为 只有更早发现才能更有利于宫颈癌的有效治疗。 STAFF: 聂攀攀，马晓璐，李 敏， 陈雅彤， 刘 贞，李姗泽，赵婷怡，严洪琼 知识回顾知识回顾 Knowledge Knowledge ReviewReview
