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1、益赛普临床研究及进展 上海交通大学医学院附属仁济医院 鲍春德 教授 1858年由英国医生Garrod首先提出RA这一名称 其慢性炎症不仅在关节的各组织，还有关节外的 多种表现 是一种原因不明的全身性疾病。 类风湿关节炎 细胞因子在RA发病机理中的作用 刺激物 TNFIL1 炎症 抑制基质合成 软骨破坏 促进蛋白酶释放 滑膜血管翳 软骨下骨破坏 骨实质破坏 影响软骨代谢的细胞因子 破坏性细胞因子生长因子 TNF IL1 IL17 LIF Oncostatins 软骨细胞 调节性细胞因子 IL-4,IL-10,IL-13 IL-6,TGF IGF-1 TGF 类风关的药物治疗 NSAIDs 传统D
2、MARD 生物制剂 传统DMARD 非特异性抗炎及 免疫抑制 生物制剂生物制剂 VSVS 靶向治疗 粘附因子 T、B淋巴细胞 细胞因子 抗原提呈细胞(APC) 生物制剂-靶向治疗 （Target Therapy) 单克隆抗体类药物的发展阶段 第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗 体 第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体 第三代：人源性单抗产品也相继诞生 第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克 隆 抗体 特征比较 半衰 期 （天 ） 与人体相容性特异性 鼠源性单抗 1-2 低,产生HAMA，引 起过敏和疗效下 降 低 人-鼠嵌合性单 抗 4-15 人源化单抗 3-24 全人化单抗
3、 24 逐步增加，不易 产生过敏反应和 免疫复合性疾病 逐 步 增 高 FDA批准的抗体药物 产品研究者适应症目标抗原批准年份抗体类型 PanorexCentocor肿瘤17-1A1995鼠源抗体 OthocloneOrtho Biotech 异体移植CD31986鼠源抗体 ReoproCentocor心血管疾病IIIIII1994嵌合抗体 RituxanIDEC非何杰奇金斯 淋巴癌 CD201997嵌合抗体 RemicadeCentocor类风湿关节炎TNF-1999嵌合抗体 SimulectNovartis肾脏移植CD251998嵌合抗体 EnbrelImmunex类风湿关节炎TNF-19
4、98抗体融合蛋白 FDAFDA批准的抗体药物（续）批准的抗体药物（续） SynagisMedimmune呼吸道感染F protein1998人源化抗体 ZenapaxPDL肾脏移植CD251997人源化抗体 HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗体 MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗体 CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗体 ZevalinIDEC淋巴癌CD20- Y902002鼠源抗体 HumiraAbbott 类风湿关节炎TNF-2002人源化抗体 XolairGenentech中度至严重的因 敏感
5、引起的哮喘 IgE2003人源化抗体 AlefaceptBiogen银屑病CD22003抗体融合蛋白 BexxarCorixa 非何杰金淋巴癌CD202003鼠源抗体放 射素标记抗体 RaptivaGenentech 银屑病CD11a2003人源化抗体 ErbituxImclone结肠癌EGFR2004人源化抗体 AvastinGenentech结肠癌VEGF2004人源化抗体 抗体药物研发趋向 研究与应用新的靶点 抗体的人源化 抗体药物的高效化 抗体药物分子的小型化 具有抗体功能的融合蛋白 美国ACR类风关治疗指南 生物制剂被确认用 于类风关的治疗 全人肿瘤坏死因子拮抗剂 益赛普 益赛普 通
6、用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig 结构：型TNF受体P75的细胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白 竞争性结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号 传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。 益赛普 作用机理 Etanercept适应症 （美国 FDA 批准） 1998类风湿关节炎 （2005 中国） 1999幼年型类风关 2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎 (已报批） 2004 银屑病 (已报批） 美国类风关治疗指南 （2002年修订） 常用的DMARD 羟氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ)
7、 甲氨蝶呤(MTX) 来氟米特 Etanercept(益赛普） infliximab。 较少使用较少使用DMARDDMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金盐 米诺环素 环孢素 药物名称起效时间 羟氯喹26 个月 柳氮磺胺吡啶13个月 甲氨喋呤12个月 来氟米特412 周 Etanercept（益赛普）几天到12周 Infliximab + 甲氨喋呤几天到4 个月 硫唑嘌呤23个月 青霉胺36个月 金制剂46个月 米诺四环素13个月 环孢霉素24个月 葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月 美国ACR类风关治疗指南（2002年修订） DMARDs比较-起效时间 诱导缓解 药物名称药物毒性 NSAIDs胃
8、肠道溃疡和出血 羟氯喹视神经损害 柳氮磺胺吡啶骨髓抑制 甲氨喋呤骨髓抑制, 肝纤维化, 肝硬化, 肺浸润或纤维化 来氟米特腹泻, 脱发, 红斑, 头痛, 免疫抑制引发的感染风险 Etanercept（益赛 普） 未肯定， 评估感染或感染的风 险 Infliximab + 甲氨喋呤未肯定， 评估感染或感染的风险 硫唑嘌呤骨髓抑制， 肝脏毒性, 淋巴细胞增生 青霉胺骨髓抑制, 蛋白尿 金制剂骨髓抑制, 蛋白尿 米诺四环素色素沉着, 头晕, 阴道感染 环孢霉素肾功能不全, 贫血, 高血压 激素 (10 mg/天强的松用量）高血压, 高血糖, 骨质疏松症 葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血, 高血压 美国ACR
9、类风关治疗指南（2002年修订） DMARDs比较-药物毒性 关节SHARP评分变化 0 0 4 4 益赛普益赛普 25 25 mgmg MTXMTX * * P0.05 etanercept vs MTX P0.05 联合 vs MTX P0.05 联合 vs etanercept 关节SHARP评分变化/年 3 3 2 2 1 1 -1-1 MTX etanercept etanercept MTX * * D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81 TNF拮抗剂比较 益赛普 Et
10、anercept Remicade Infliximab Humira Adalimumab 来源 受体-抗体融合蛋白 （全人化） 嵌合单克隆抗体 （人-鼠） 单克隆抗体 （人源化抗体） 适应症 ( FDA批准) 强直性脊柱炎、类风 湿关节炎、银屑病、 银屑病关节炎 强直性脊柱炎、克隆氏 病、银屑病关节炎、类 风湿关节炎、难治性溃 疡性结肠炎 银屑病关节炎、 类风湿关节炎 孤儿药 青少年类风关、 Wegeners肉芽肿 克隆氏病 给药途径 皮下注射静脉静脉或皮下 给药间隔期 1-2次/周 诱导期：2周-3周 维持期：6周-8周 隔周、隔二周 循证医学证据分级 推 荐 级 别 IIIaIIbII
11、I 推荐,已证明适用 于所有病例 多数病例推荐，通 常有效，可用于大 多数病例，非所有 病例 部分病例推荐，不 认为有效，适用于 某些病例，非所有 病例 不推荐，常 可有害，所 有病例均不 适用 证 据 级 别 ABC 有大量对照，随 机、对照临床研 究Meta分析证实 疗效 例数不多，随机对 照临床研究Meta结 果存有争论 个例报告，专家意见 Micromedex. Vol 127,2006.3 “Etanercept” 循证医学证据 适应症推荐级别证据级别 强硬性脊柱炎IIaB 类风湿关节炎IA 银屑病性关节痛IA 斑块性银屑病IIaB 孤 儿 药 青少年类风关IIaB Wegeners
12、肉芽肿IIbB Micromedex. vol127,2006.3 比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗 活动性类风湿关节炎的随机、 双盲、多中心临床试验 上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院 中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院 北京大学人民医院北京大学人民医院 南京市鼓楼医院南京市鼓楼医院 第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院 上海市光华医院上海市光华医院 0 0 2 4 2 4 8 8 12 16 20 24 12 16 20 24 益赛普益赛普 25 25 mg SC + mg SC + 安慰剂安慰剂 PO (n=120)PO (n=120) 周数周数 试验设计 T
13、otal: 240 Total: 240 例例 随随 机机 分分 配配 7.5 mg/wk 10 mg/wk 15 mg/wk MTX PO +MTX PO +安慰剂安慰剂SC (n=120)SC (n=120) 试验组 对照组 益赛普起效迅速 第2周ACR20疗效对比（ * * P P0.050.05 ） 病人百分比（%） 疗效优于甲氨蝶呤 来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668 MTXMTX 益赛普益赛普 周数周数 * * P P0.050.05 ACR 20ACR 20 ACR 70ACR 70 0 0 2020 4040 6060 8080
14、2 2 8 8 16162424 * * * * * * * * * * * * 病 人 百 分 比 % 4 4 12122020 * * 益赛普治疗后 临床指标变化的百分率 益赛普治疗前后 实验室指标变化的百分率 指标变化程度（%） 安全性 益赛普（n=117）MTX（n=119）P值 N%N% 注射部位反应1916.2400.000.0000 * 皮疹1210.2654.200.0824 上呼吸道感染1210.26119.240.829 非上呼吸道感染97.6965.040.4365 血象异常65.1354.200.7680 肝功异常54.271815.130.0073 * 消化道症状43
15、.4254.201.0000 失眠32.5600.000.1203 * P0.05 来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668 严重不良事件 死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。 结核病和恶性肿瘤： 没有发生任何结核病和恶性肿瘤。 肾功能检查 2424周治疗中，肾功能检查指标均正常周治疗中，肾功能检查指标均正常 提示使用益赛普对肾功能没有明显影响提示使用益赛普对肾功能没有明显影响 和国外研究结果一致和国外研究结果一致 结论 益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的 安全性和显著的疗效 在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快, 效果更明显 益赛普 治疗强直性脊柱炎的 有效性和安全性多中心临床试验 中国人民解放军总医院 中山大学附属第三医院 上海交通大学附属仁济 医院 试验设计 6 6 试验结束试
