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1、BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值 CONTENTS BRCA流行病学数据1 BRCA检测意义 2 BRCA数据及技术解读3 总结及展望 4 Company Logo 01 BRCABRCA流行病学数据流行病学数据PART ONE BRCA1 Miki et al, Science, 1994 Chr17 BRCA1: 17q21 24个外显子（22个编码区） 蛋白产物：1863个氨基酸构成 第11号外显子负责近60%编码区。 BRCA1基因 BRCA2 Wooster et al, Nature, 1995 Chr13 BRCA2: 13q12-13 27个外显子（26个编码区） 蛋白产物
2、：3418个氨基酸构成 第10、11号外显子负责仅60%编码区 抑癌基因 参与DNA同源重组和损伤修复， 维持基因组稳定性 调控细胞周期 突变导致抑癌功能丧失或减弱 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重 组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基 因组不稳定性，诱发肿瘤。 Cancer Sci 2004;95:866871 Stable genome Unstable genome Yes No BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因 1177例 MD Anderson 癌症中心 1997-2013 基因咨询人群 回顾性分析 993例 除外184例重复癌 BRCA1突 变587例 BRC
3、A2突 变406例 乳腺癌 345例 卵巢癌 178例 乳腺癌 246例 卵巢癌 87例 其他64 例 其他73 例 皮肤癌/黑色素瘤 结直肠癌 白血病 甲状腺癌 胰腺癌 子宫癌 脑和CNS恶性肿瘤 霍奇金淋巴瘤 结直肠癌 皮肤癌/黑色素瘤 甲状腺癌 胰腺癌 脑和CNS恶性肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 口腔癌 前列腺癌 宫颈癌 胃癌 肺癌 口腔癌 食管癌 骨髓瘤 胃癌 胰腺癌 前列腺癌 宫颈癌 肺癌 胃癌 白血病 子宫癌 Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014 BRCA突变的流行病学 1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在 国际BRCA基因调查协作组（CIM
4、BA）联合 国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学 调查 1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变 携带女性 BRCA1突变携带者19581例 BRCA2突变携带者11900例 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这 一比例与大量研究揭示的累积风险相一 致 超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者 罹患乳腺癌和卵巢癌 JAMA. 2015; 313:1347-1361. 患者来源新加坡，大部分是华裔 359例 1992-1996/ 2002-2006/ 2001-2016 具有乳腺癌和/卵巢 癌/早发乳腺癌史 12.5% 87.5% Edward S.Y.Wong et al
5、.PLOS ONE 2015 具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5% 亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率 Juan Zhang et al.Springer Science 2016 人群类型 中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率 1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%； 2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）； 3.没有家族史的早发乳腺癌（10%（BRCA2的情况本文未提供）； 有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。 三阴性乳腺癌BRCA的突
6、变率 卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率 文献BRCA突变比例N Walsh et al23%82/360 Alsop et al14.10%141/1001 Heo et al23.50%70/298 卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5% Walsh T et al, PNAS, November 1, 2011 Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012 Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013 据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001） 在各
7、种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6% Kathryn Alsop et al .J Clin Oncol 2012 非粘液性卵巢癌病理类类型BRCA1/2基因突变变比例 卵巢浆液性癌 16.6% （118/709） 其中高级别浆 液性卵巢癌 22.6%（98/433） 卵巢透明细胞癌6.3% （4/63） 卵巢子宫内膜样癌8.4% （10/119） 其它8.2% （9/110） 卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75% BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异 胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 7%的胰腺癌
8、患者存在BRCA1/2胚系突变 根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率 散发性胰腺癌：5.5-21.6% 遗传性胰腺癌：4.9%-26% Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor 313(13):1347-1361 至70岁，乳腺癌的患癌风险 BRCA1 37.9% BRCA2 36.5% 普通群体：3.6%1 备注：1、Beijing Municipal Peoples Government (2013) Beijing municipal health and population health report. Lu Yao et al，Breast Cancer
9、 Res Treat 2016 中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床 综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加 BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率 Lynn C.Hartmann，et al. N Engl J Med,2016 537名携带BRCA1或BRCA2 的健康人群 BRCA1至80岁，乳腺癌 的累及发病风险率为67%，卵 巢癌为45% BRCA2至80岁，乳腺癌 的累及发病风险率为66%，卵 巢癌为12% 遗传性
10、乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变 可能携带可能携带BRCA1/2BRCA1/2突变的易感人群突变的易感人群 家族中有已知的 BRCA1/2有害突变 早发性乳腺癌 （=45岁） 乳腺癌（BRCA2 BRCA胚系突变增加乳腺癌患者 对侧乳腺癌复发风险，且BRCA1 高于BRCA2。 对侧BC 继发OC 乳腺癌患者继发卵巢癌的10年 累积风险BRCA1突变高于 BRCA2突变。 治疗指导 BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率 I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者 术后0-20年，相比未行手术者，双侧 乳房切除患者的死亡率下降48%； 术后10-20年，相比未行手术者，双 侧乳房切除患
11、者的死亡率下降80%。 双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率 BMJ2014 (Published 11 February,2014) 保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳 房复发风险增加的患者。 保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或 其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。 BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术 由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damaging DNA的抗 癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。 BRCA突变乳腺癌对铂类
12、治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33% 。 2013 ASCO Annual Meeting 吉西他滨+卡铂（GC） BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感 J Clin Oncol 2010；28:375-379. BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感 102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺 铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。 相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表 现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优 势。 BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感 PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT00494234）中，发现400mg组明显大于100mg组的 客观缓存率，分别为41
