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1、冠脉微血管病变的临床特点与防治 冠心病治疗的微时代 山东省千佛山医院 曲海燕 背 景 在临床表现为心绞痛并行有创冠脉造影的病人中，至少 10%-30%没有发现冠状动脉疾病（Farrehi PM，et al.and Bradley SM, et al.） 其中，多达50%-65% 的病人被认为有冠脉微循环功能失 调（coronary microvascular dysfunction (CMD), 即 微血管心绞痛（Reis SE, et al. and Geltman EM, et al. ） 冠脉微循环的临床特点 Herrmann J, et al. European Heart Journ
2、al (2012) 33, 2771 2781 CMD的概念起源及认识 1967 Likoff等首 次描述了心 电图有心肌 缺血表现但 冠状动脉造 影正常的心 绞痛病人， 并提出冠脉 微循环失调 的可能 1973 1988 Kemp首次使 用了“X综合 征”这一术语 Cannon 和 Epstein提出 了“微血管性 心绞痛” 1997 2013 ESC稳定性 心绞痛指南 ：“心脏X综 合征”被列 入 ESC稳定性冠 状动脉疾病指 南：“微血管 功能障碍”正 式成为冠心病 发病机制之一 首次将微血管病变的位置提升至冠心病的基 本发病机制之一，而在这之前的版本里粥样 硬化斑块被认为是导致冠心病的
3、最常见原因 呼吁介入领域的心内科医师不要忽视PCI手 术患者的微血管问题。 指出，无明显冠脉狭窄的冠心病仍然属于心 血管风险较高的情况。 背 景 近三年来我国心脏病介入例数的增长情况（万） Herrmann J, et al. European Heart Journal (2012) 33, 2771 2781 生理因素 血管外压迫 左室舒张末压 右室舒张末压 主动脉 近端血压 控制血管反应 性的机制 毛细血管 小静脉 远端血压 神经因子 去甲肾上腺素 肾上腺素 乙酰胆碱 前小动脉 小动脉 决定因素心脏代谢腔内压力血流剪切力 冠脉微循环的病理生理特点 冠脉血流是由主动脉窦与与冠状窦之间的压力
4、阶差驱动的 在没有狭窄的情况下，心外膜冠状动脉主要起输送血管的 作用，对于冠脉血流只产生约10%的阻力 毛细血管和静脉则主要作为容量血管，容纳约90%的心肌 血流，而且同样对冠脉血流只产生约10%的阻力 在正常情况及很多病理状态下，冠脉血管的阻力主要是由 前小动脉（直径500m）和小动脉（直径200m）所 控制 冠脉微循环的病理生理特点 前小动脉属于心外膜（心肌外）血管，对于剪切力及血管 内压力产生反应，从而保持远端小动脉床足够的灌注压， 前小动脉负责约25%的冠脉血管阻力 小动脉是真正意义上的冠脉循环心肌内调节成分，它们负 责约55%的冠脉血管阻力 冠脉微循环的病理生理特点 小动脉按照直径及
5、其张力调节的机制通常又分为两类， 直径100-200m的小动脉属于内皮依赖性，将血流相关 的刺激转换成为血管舒缩反应，即血流增加引起血管舒张 ，反之亦然 直径40-100m的小动脉主要通过血管平滑肌细胞的牵张 受体对管腔内的压力变化产生反应（肌源性控制），即当 管腔内压力增加时收缩，降低时舒张 冠脉微循环的病理生理特点 直径40m的小动脉通过心肌的代谢活动来调节，代谢 增加引起小动脉的舒张，从而导致40-100m的小动脉内 压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而 引起内皮依赖性的血管扩张 内 容 CMD的定义 1 CMD的发病机制 2 CMD的临床特点 3 CMD的治疗 4 冠脉微
6、血管功能失调的定义及预后 冠脉微血管功能失调（CMD）的典型定义是当从休息 到应激状态时由于小动脉扩张受损导致血流增加不足 有CMD的病人临床预后较差，如较高的住院率、心血 管不良事件增加包括猝死、心梗、心衰及冠脉再血管化 微血管功能失调的预后 Years follow-up Petersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7; Coronary Flow Reserve 微血管功能失调的预后 Petersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7; Coronary Flow Rese
7、rve CMD的潜在病理生理机制 内皮功能失 调 平滑肌细胞 功能失调 自主神经功 能障碍 管腔阻塞 血管壁渗出 及或重构 血管周围纤 维化 周围压迫 舒张期充 盈时间减 少 结构性功能性血管外 非阻塞性CAD性胸痛 CMD vs 其他胸痛原因 微血管性心绞痛 胃食管反流疾病 肌肉骨骼性胸痛 X综合症 Y综合症（冠脉慢血流） 冠脉痉挛 无复流现象 除阻塞性冠心病以外的胸痛原因 疼痛感觉 异常 交感功能 失调 内皮功能 失调 粥样硬化及 炎症 冠脉痉挛 心包痛 精神心理 性 胃肠道 骨骼肌肉 性 肺脏 不包括阻塞 性冠心病的 胸痛原因 平滑肌功 能失调 Marinescu et al. J Am
8、 Coll Cardiol Img 2015;8:21020 关于X综合征 X综合征：是临床知晓率很高的、常常作为非CAD性胸痛 治疗研究纳入标准的一个临床群体 心脏X综合征常常多见于女性患者，有心绞痛、冠脉正 常、有缺血证据，如异常心电图发现或核素负荷试验阳性 然而，对于X综合征目前并没有标准定义，引起X综合征 胸痛的病理生理原因从非心脏性原因到CMD不等 相反，微血管性心绞痛是一种能够识别的病理生理机制， 因此应该作为一个独特的临床群体被治疗 阻塞性冠心病与CMD造成心肌缺血的不同 Lanza and Crea. Circulation. 2010;121:2317-2325 阻塞性冠心病
9、的心肌 缺血涉及到供血血管 相关的所有区域，导 致区域性收缩减低 而CMD所致心肌缺血 呈点状分布于心肌， 因为其相邻部位为正 常收缩功能的细胞， 导致收缩功能异常的 探查困难，而且这种 缺血更容易发生于心 内膜下 CMD的临床分型 类型特征临床表现发病机制 I型 不伴有结构 性心脏病或 瓣膜病 X综合征，继发于心血管危险 因素 内皮功能障碍 平滑肌功能障碍 血管重塑 II型 伴有结构性 心脏病或瓣 膜病 HCM, DCM, 淀粉样变, 高血 压性心脏病, 主动脉狭窄 血管重塑 NO释放受损 微血管周围的纤维化 周围压迫（如高心病） III型 合并阻塞性 冠心病 稳定性心绞痛 Takotsub
10、o心 肌病 狭窄远端的前小动脉收缩或毛细血管征募 ，AMI相关者早期与缺血相关，晚期与再 灌注损伤、斑块碎屑堵塞及无复流相关 IV型医源性 经皮再血管化之后（PCI 25:104-6. 血管外机制 血管功能改变 血管结构改变 心绞痛 慢性，稳定性 负荷试验阳性 急性冠脉 综合征 心衰 左室EF保留 QTc延长及 心律失常？ CMD 针对机制治疗 针对症状治疗 冠脉微循环病变的治疗 G. Guarini et al. / Pharmacology 44:57 62. ） 稳定型原发性MVA的治疗 短效硝酸酯类药物治疗只能缓解约50%病人的症状 (Kaski JC,et al.) 冠脉内给予硝酸酯
11、并不能影响冠脉慢血流（SCF）,提示 在慢血流的病人中硝酸酯作用有限(Mangieri E, et al. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996;37:375381 ) 稳定型原发性MVA的治疗 ATP敏感性钾通道开放剂-尼可地尔 1983年Noma首次报道ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ），其特征是通道活性随胞 内ATP浓度升高而被显著抑制 是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道 ，在调节细胞功能中起关键作用 其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺细胞、动脉平滑肌、 脑神经元、肾脏等 KATP 通道开放
12、可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰 岛素分泌。KATP成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治 疗靶点 稳定型原发性MVA的治疗 ATP敏感性钾通道开放剂-尼可地尔 KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，通过扩张心肌内 阻力血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量，这是 KATP独特的作用 尼可地尔有效扩张微小冠脉 2. Akai K, et al. Eur Heart J. J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Oct;26(4):541-7. 大冠脉 （直径2358m ） 中冠脉 （直径14911m ） 微小冠脉 （直径874m） 尼可地
13、尔 （g/kg/min） 尼可地尔 （g/kg/min） 尼可地尔 （g/kg/min） 直径（ID）变化% 注：数据来源于动物实验研究 与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道 u 血管平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) u 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ) mito KATP心脏保护作用机制 尼可地尔对稳定性心绞痛患者冠脉事件的影响 IONA随机对照研究 作者：IONA研究组 出版杂志：Lancet. 2002 Apr 13; 359(9314): 1269-75. 5. IONA
14、Study Group. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1269-75. 研究设计 5126例稳定性心绞痛患者 标准治疗尼可地尔组 （n=2565） 标准治疗安慰剂组 （n=2561） 临床终点 主要终点：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院 次要终点：冠心病死亡或非致死性心梗 其它结果：急性冠脉综合症、全部心血管事件 随机、双盲、安慰剂对照研究 随访时间 13年（平均1.6年） 前2周：尼可地尔10mg，2次/日 随后： 尼可地尔20mg，2次/日 随访时间(年) 无事件发生率 安慰剂 尼可地尔 风险降低17% P=0.014 尼可地尔显著降低主要终点
15、发生率 主要终点包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院 HR：0.83 95%CI：0.720.97 稳定型原发性MVA的治疗 优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择ACEI ACEI（或ARB）可能通过对抗血管紧张素II的血管收缩 或氧化剂作用而改善微血管功能，能够改善症状及运动耐 量，尤其适合用于合并高血压及糖尿病患者 ACEI可刺激NO的合成，后者有利于血管舒张、改善血管 弹性、抑制血管增厚(Shahin Y, et al) ACEI能够降低心室压力，抑制交感张力的增加，故常用 于症状性CMD的治疗 (Kaski JC, et al) 稳定型原发性MVA的治疗 优化药物治
16、疗后症状持续不缓解者的治疗选择 他汀主要通过抗炎、抗粥样硬化的作用，能够改善内皮功 能、促进血管舒张，可用于CMD病人的治疗 (Tiefenbacher CP, et al)，他汀联合ACEI的效果更好 受体阻滞剂的效果通常令人失望 绝经前或绝经期妇女可以考虑雌激素治疗 不稳定型原发性MVA的治疗 钙通道阻滞剂能够下调微血管张力及缓解痉挛，从而改善 冠脉血流储备 CMD的其他药物治疗 依伐布雷定通过特异性阻断窦房结的If电流而减慢心率， 在稳定性冠心病病人中，依伐布雷定在控制心率之外，仍 能够改善CFR 在一个涉及46例CMD病人的研究中，依伐布雷定改善了 心绞痛的严重程度(Villano A, et al) CMD的其他药物治疗
