痛风与高尿酸血症的研究进展 镰谷直之 东京女子医科大学,医学博士 日本痛风病基金会会长 风湿病协会客座教授 发生在第一跖趾关节部位的痛风 严重病情(可见尿酸盐晶体) 耳部痛风石 偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体 白细胞中的尿酸结晶 多发性痛风石 外翘性穿凿样骨破坏 为典型特征 1.痛风--高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病 2.受遗传因素与环境因素共同影响 3.20岁以上男性为痛风好发人群 4.痛风的病程进展：无症状高尿酸血症期→急性关节炎间断发 作→在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石、尿石症、肾功 能衰竭和冠心病等 5.促尿酸排泄药物：丙磺舒与苯溴马隆 6.别嘌呤醇：抑制黄嘌呤氧化酶活性药物，现新增非布索坦和 topiroxostat 高尿酸血症与痛风 1.日本痛风病基金会—成立于1984年 a.每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金 b. 组织“痛风与高尿酸血症的治疗”研讨年会 2. JSGNM (日本痛风与核酸代谢性疾病学会) --成立于1999年 a. 2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南 b. 举办学术年会 3. 非凡的研究成果 4. 本国多家制药公司研发痛风治疗药物 a. 非布索坦--帝人制药株式会社. b. Topiroxosta--富士制药株式会社. c. 苯溴马隆仍应用于临床 日本痛风与高尿酸血症相关活动 1.JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会) 高尿酸血症和痛风治疗指南 2. EULAR (欧洲抗风湿病联盟) 痛风循证医学 3. ACR (美国风湿病学会) 痛风治疗指南 痛风诊疗指南 本国指南时间最早 高尿酸血症和痛风治疗指南 JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会) 第二版 高尿酸血症患者比例的变化( > 7 mg/dl) Proportion of hyperuricemia Year female male 日本痛风病年门诊量 Number of outpatients diagnosed as gout 100万 Total Male Female Year 痛风发病率随血尿酸水平上升 100 70 50 30 0 5.05.59.09.510.0 尿酸 (mg/dL) 8.58.07.57.06.06.5 90 80 60 40 20 10 Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: Arthritis Rheum 51: 321-325, 2004 Subjects: 267 patients whose first visit for a gouty attack was at least 1 year prior to the study Method: Analysis of the relationship between serum urate levels and the % of patients with recurrence in 91 patients with recurrence of gouty attack. Results: Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates. The mean serum urate level of patients (N=69) who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg/dL, but recurrence in patients (N=81) receiving ULT whose serum urate level was 7.0 mg/dL) 痛风性关节炎或痛风石 yes no 血尿酸 = 8.0 mg/dL 伴发疾病* yes no 血尿酸= 9.0 mg/dL 药物治疗 药物治疗 调整生活方式 伴发疾病包括肾脏损害，尿石症，高血压，缺血性心脏病和代谢综合征（除前两者外其余证 据仍不足） 图示：高尿酸血症和痛风诊疗步骤 1.生活方式调整包括限制饮酒（尤其是啤酒），控制体重，多饮水，减少肉 类和某些海产品食用量。
2.痛风发作时应予以秋水仙碱和NSAIDs药物治疗秋水仙碱可用于预防痛风 发作或急性发作前的先兆期 3.高尿酸血症的治疗应始于痛风发作后一段时期 4.丙磺舒和苯溴马隆均为促尿酸排泄药 5.别嘌呤醇曾作为唯一的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但在携带HLA-B*5801阳性基 因的患者中可能发生Stevens-Johson’s综合征和TEN(中毒性表皮坏死松 解症) 6.在日本，非布索坦即将应用于临床，topiroxosta已经开始应用 治 疗 高尿酸血症和痛风领域研究的飞速进展 环境因素 遗传因素 遗传与环境因素 (20年前的观点) 交通意外 遗传性疾病 HPRT 缺陷 PRPP 合成酶活性过过强 HPRT 缺陷, Seegmiller, JE et al. Science 155: 1682-1684, 1967. PRPP 活性过强, Sperling, O. et al. Biochem. Med. 6: 310-316, 1972. 先天性高尿酸血症/痛风 酶的异常与痛风发病相关 Courtesy of Dr. Miyaji 20 探索疾病相关基因 方法学的重大改变 (以前) 候选基因法(生化学，分子生物学) 全组基因法（遗传学，统计学，信息学） 连锁分析 →分析多数孟德尔性状 GWAS → 分析多数复杂性状 钓竿钓鱼 拖网捕鱼 海图(即全基因组序列) 什么是连锁分析? 遗传遗传定律 基因分型 Lod score 测测序 连锁分析 → 分析多数孟德尔性状 Family 1 I II III IV V VI 12 12345 12 123456 12 3465789101112 13 141516 171819202122 12345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 22 23 24 25 26 2728 无症状性高尿酸血症 痛风 肾功能不全 尿酸排泄障碍 病情不明 家族性青少年期高尿酸肾病(FJHN) 遗传性肾功能不全伴高 尿酸血症的致病基因尚 不清楚 提取多数家族成员DNA并对 500多个marker进行基因分型 D16S499 D16S501 D16S3056 D16S410 #118 #238 D16S3041 D16S3036 #123 D16S773 D16S3046 D16S772 D16S3045 D16S412 D16S3113 D16S401 D16S3133 D16S3116 D16S3093 染色体图距 (cM) LOD score D16S417 ac002302a4 ac002299a3 ac002299a4 D16S420 UMOD D16S537 D16S3131 连锁分析软件分析基因型数据 通过定位克隆，找出致病位点 尿调节素基因 Family 1 I II III IV V VI 12 12345 12 123456 12 3465789101112 13 141516 171819202122 12345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 22 23 24 25 26 2728 T TGGCACGCATCCGTCCAGCGACGA Pro236Leu 尿调节素基因 发生突变 UMOD突变基因与FJHN发病相关 什么是 GWAS? 病例 对照 DNA SNP 分型 统计分析 LD map Manhattan plot 什么是 GWAS?--全基因组关联研究 500,000 SNPs 多种统计学方法. 需> 100,000 marker Associated loci 复杂性状的研究曾经令人感到头疼 >>> GWAS 改变了这一现状. GWAS—生物医疗领域的革命性创新 GWAS相关报道由RIKEN的Yusuke Nakamura团队首发 2005 2006 2007 2008 2009 年度 疾病/性状文章数量 2002心肌梗死1 2003风湿性关节炎2 2004心肌梗死1 2005风湿性关节炎，骨性关节炎3 2006心肌梗死1 2007骨性关节炎，脑梗死2 2008风湿性关节炎，糖尿病，骨性关节炎，川崎病，胃癌，直肠癌 6 2009心肌梗死，溃疡性结肠炎，乙肝3 2010 类风关，糖尿病，血液检验，子宫内膜异位，前列腺癌，瘢痕瘤，肺癌7 2011 子宫肌瘤，病毒性肝癌，支气管哮喘，肾病综合征，血小板，代谢性状， 眼黄斑变性，脊柱侧凸 8 2012 BMI，前列腺癌，十二指肠溃疡 ，川崎病， 类风关，房颤，肾功，肺纤维 化，痛风 10 2013脊柱侧凸1 Total45 RIKEN 应应用GWAS技术发术发表的文章 （Nature, Nature Genetics杂杂志） RIKEN 领先GWAS研究领域 GWAS的本质：检测基因改变对表型的影响 拓展了表型的概念 Disease or not disease 基因 → mRNA→ 蛋白质→ → 细胞 → 器官 →人体小分子 Only G ～ Φ is stable. Urate HDL-chol 早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平 Nat Genet. 2010 42:210-5 Okada Y et al. Nat Genet. 44(8):904-9, 2012. 一项针对亚洲人群尿酸相关基因的GWAS研究 尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果 Kottgen A et al. Nat Genet. 2013 45:145-54. 环境因素 遗传因素 高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素 （现有认识) HPRT 缺陷 PRPP 活性过过强 连锁连锁分析: UMOD相关疾病 GWAS SLC22A12, SLC2A9, WDR1, ABCG2 , SLC17A3, SLC17A1, SLC22A11, SLC16A9, GCKR, LRRC16A,near PDZK1, LRP2 etc 痛风药物导致的 不良反应 日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数 年度 2010200920082007 别嘌呤醇45196328 卡马西平39384434 拉莫三嗪31143- 感冒药25221619 扑热息痛2110821 洛索洛芬20252420 塞来昔布131174 Non-pyrime 感冒药1010814 左氧氟沙星147813 唑尼沙胺 1012185 l别嘌呤醇致14例 严重皮肤过敏反应 HLA-B*5801 Allopurinol: The most frequent cause of Stevens-Johnson’s syndrome and TEN PNAS 102: 4134–4139, 2005 敏感度Odds ratio 人群HLA-B*5801 基因阳性率 中国汉族51/51=100%58020% 韩国23/25=92%97.812.6% 欧洲19/31=61%611.6% 日本4/10=40%541.2% 别嘌呤醇介导的皮肤反应与 HLA-B*5801等位基因相关 别嘌呤醇上市40年后，非布索坦成为其替代药物 xanthine IMPGMP guanine hypoxanthine HGPRT guanase uric acid XO Allopurinol Fe。