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1、凝血机制 BI 2018 目 录 凝血途径 抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异 凝血过程 第二步 血小板聚集 血小板 第一步 血管收缩 内皮细胞 第三步 凝血因子参加 凝血因子 机体凝血途径 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纤维蛋白原 纤维蛋白 内源性凝血途径 外源性凝血途径 共同凝血途径 (促凝血酶原) (促凝血酶，凝血活酶) 目 录 凝血途径 抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异 凝血和抗凝需要平衡 正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低 水平的凝血系统激活，但循环血液并不凝固？ 是什么因素不至引起全循
2、环的血液凝固？ 抗凝的重要因素 血管内皮的抗凝作用 纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用 生理性抗凝物质 抗凝药物 血管内皮的抗凝作用 屏障作用： 防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血 系统和血小板的活化。 抗血小板聚集作用： 合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集 灭活凝血因子作用： 可灭活a、a等多种活化的凝血因子 降解纤维蛋白作用： 组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator ,t-PA）激活 纤维蛋白溶解酶而降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅。 纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用 纤维
3、蛋白与凝血酶有高度的亲和力，在凝血过程中所形成的 凝血酶，85%-90%可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部 凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。 进入循环的活化凝血因子可被血液稀释，并被血液中的抗凝 物质灭活并单核巨嗜细胞吞噬。 生理性抗凝物质-抗凝血酶 抗凝血酶（Antithrombin,AT） AT由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制 剂，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子 a、a、a、a和a，与活性中心的丝 氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活 ，产生抗凝 生理性抗凝物质-蛋白质C系统 主要包括蛋白质C，凝血酶调节蛋白，蛋白质S和蛋白质C 抑制物。 在凝血过程中，a和a是a和
4、凝血酶激活的限速因子, 当凝血酶与血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可 以激活蛋白质C,而后者可以水解灭活a和a ，从而抑 制因子和凝血酶原激活。 抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点1 AT= 抗凝血酶; 1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:15565; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009; 120:102935; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:31521; 4. NCT00580216; available at www.ClinicalTrials.go
5、v; accessed Sept 09; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:80617; 6. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192; 7. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: 88391; 8. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 9. NCT00742859; available at www.ClinicalTrials.gov; acces
6、sed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:16918; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:6908; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897907 纤维蛋白 a a 凝血酶 纤维蛋白原 直接a因子抑制剂 : 阿哌沙班5,6 利伐沙班7 依度沙班8 a a AT 直接凝血酶抑制剂: 达比加群酯10 间接a因子抑制剂 : 磺达肝癸钠3 维生素K拮抗剂 组织
7、因子/ a 目 录 凝血途径 抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异 抗凝药物分类 分类药物名称作用靶点 传统抗 凝药物 普通肝素a、a 低分子肝素a、a 华法林a、a、a 、a 磺达肝素钠a 新型抗 凝药物 利伐沙班 阿哌沙班 a 达比加群a 抗凝药物的发展简史 Alban. Eur J Clin Invest 2005 1930s 1940s 1980s 1990s 2002 普通肝素: 多个作用靶点，注射 华法林VKAs: 多个作用靶点，口服 低分子肝素LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射 间接a因子抑制剂: 单个靶点，注射 直接凝
8、血酶抑制剂 单个靶点，口服 2004 LMWHs（低分子量肝素） VKAs （维生素K抑制剂） 直接a因子抑制剂 单个靶点，口服 2008 普通肝素和低分子肝素的抗凝机制 外源性凝血途径 a a a a a a a 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 a a a a 肝素/低分子肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶 内源性凝血途径 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 低分子肝素并非临床的最佳选择 华法林抗凝机制 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化， 达到抗凝的目的。 维生素维生素 K K 华法林华法林 IX 拮抗维生素 K 肝脏合成未活化
9、肝脏合成未活化 的凝血因子的凝血因子 华法林的药效及药动学特点 华法林是R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100% 口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最 大效应时间为7296h 经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99% 华法林的使用需要监测INR ( ( ) ) 患者样本患者样本PTPT秒数秒数 正常对照样本正常对照样本PTPT秒数秒数 INR =INR = INR = International Normalised Ratio 国际标准化比值 目标INR值 深静脉血栓DVT,
10、 房颤: 2-3 人造瓣膜: 3-3.5 治疗窗 1 国际标准化比值 (INR) 比值比 2 15 8 10 5 0 1 34567 20 脑卒中 颅内出血 华法林的治疗窗狭窄 ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257354 27:19792030 21 华法林并非临床的最佳选择 理想抗凝药物的特点 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足 新型抗凝药物的研发 外源性凝血途径 a a a a a a a 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维
11、蛋白纤维蛋白 a a a a组织因子组织因子 内源性凝血途径 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 新型抗凝药物的研发 倾向于抑制凝血瀑布 中的单一凝血因子。 如Xa因子和IIa因子 。 利伐沙班 直接Xa因子抑制剂 外源性凝血途径 a a a a a a a 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 a a a a组织因子组织因子 内源性凝血途径 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 利伐沙班 Rivaroxaban 达比加群 直接IIa因子抑制剂 外源性凝血途径 a a a a a a a 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白
12、纤维蛋白 a a a a组织因子组织因子 内源性凝血途径 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 达比加群 Dabigatran 达比加群的作用机制 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白 从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝 作用。 目 录 凝血途径 抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异 血栓的构成 白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓” 高流速低流速 心房血栓属于静脉血栓，是房颤患者发生卒中 的主要原因 纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板 血小板 血小板与
13、凝血系统在血栓形成中的作用 胶原 组织 因子 凝血酶IIa 血小板 激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血 瀑布 血栓 纤维蛋白原纤维蛋白 血小板 聚集 凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带 抗栓治疗 = 抗血小板治疗 + 抗凝治疗 常用抗血小板药-阿司匹林 抑制血小板的聚集： 1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 不良反应 主要为出血（胃肠道、颅内出血） 胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等 阿司匹林哮喘 过敏反应 常用抗血小板药-氯吡格雷 药理作用 1.抑制ADP受体，降低纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结 合，从而降低血小板聚集。 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量，引起CAMP水平升高，从而 抑制血小板聚集。 不良反应 出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、 血栓性血小板减少性紫癜，胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消 化不良等
