《沈潞华心衰讲稿（B受体阻滞剂）（PPT X页）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《沈潞华心衰讲稿（B受体阻滞剂）（PPT X页）（131页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、<p> 心力衰竭临床治疗进展 ?阻滞剂的应用 首都医科大学附属北京友谊医院 沈潞华 1 流行病学 美国FRAMINGHAM心脏研究2000 发病率 年均心衰死亡率:3050% 流行病学 美国FRAMINGHAM心脏研究2000 5年存活率 中国心衰的发病率 3574岁居民，15518人（10个省市20个城乡 抽样调查） 心率发病率0.9% 男性0.7% 女性1.0% 北方1.4% 南方0.5% 城市1.1% 农村0.8% 随着年龄的增高，患病率显著上升 心力衰竭的形成过程心力衰竭的形成过程 各种原因所致的心脏损害 心脏结构的改变心脏结构的改变 心肌重量心肌重量 心室容量心室容量心室
2、形态心室形态 心室重构心室重构 心脏功能减退心脏功能减退, ,心力衰竭心力衰竭 AMI AMI 后神经内分泌激活界导左室重构的结果后神经内分泌激活界导左室重构的结果 AMI 血液动力学异常 (SV ? EF CO ?LVEDP ? 心室扩张, 室壁张力增加） 神经内分泌激活 (RAAS SNS细胞因子) 心肌细胞肥厚心肌间质纤维化 心肌细胞坏死 心肌毛细血管生长不足 心功能受损,心肌缺血,心律失常 左室重构进展,心力衰竭 心衰时神经内分泌激活的危害性心衰时神经内分泌激活的危害性 循环和组织中NE, ANG II, 醛固酮, 内皮素, 加压素等 钠水潴留钠水潴留, , 血管收缩血管收缩 室壁张力
3、升高室壁张力升高, , 心脏毒性作用心脏毒性作用, , 刺激心肌纤维化刺激心肌纤维化 促进心室重构促进心室重构, , 加速心衰进展加速心衰进展 肾上腺素超负荷 血液动力学超负荷 心室重构 心肌细胞肥大 收缩功能异常 细胞凋亡 交感神经系统兴奋 心力衰竭 Cir 93;87(SVI):VI-40-48 Plasma Plasma noradrenalinenoradrenaline and mortality and mortality in congestive heart failure in congestive heart failure CHF过程 心肌梗死后心室重构过程 心肌梗死 几
4、小时后 心肌梗死 几小时几天 心肌梗死 几天几个月 心衰恶化可能机制 心衰病情加重 心衰 血肾素水平升高 血管紧张素升高 交感神经系统 长期激活 心脏处于极度 氧化应激状态 对心脏产生毒性作用于心肌需氧增加 心心脏脏交交感感神神经经活活性性? ?血血管管紧紧张张素素 IIII 心心肌肌肥肥厚，厚， 凋凋亡，亡， 缺缺血，血， 心心律律失失常，常，心心肌肌重重构，构，纤纤维维化化 心室重塑心室重塑 ? ?1 1受体受体 ? ?2 2受体受体 ? ?1 1受体受体 血管收缩血管收缩 衰竭心肌?-受体密度?，非胞内重新分布 受体总数? 表面受体反应性?（脱敏） l主要下调为?1， ?2密度正常或相对
5、提高 l主要部位为内膜下选择性? 衰竭时其受体密度为外膜的63? 5% （正常时应为115 ? 6%） 非均一下调的机制：血CA、局部NE释放 心内膜外膜血流量代谢不同 衰竭心肌?受体的改变 SNA增强是心衰的主要原因 衰竭时的心肌?1受体激酶mRNA水平减少 *P<0.05 正常肥厚性心肌病缺血性心脏病 * * Ref: Circulation 1993,87:454-463. 1 receptor mRNA, cpm SNA增强是心衰的主要原因 ?2 receptor mRNA, cpm 正常 肥厚性心肌病缺血性心脏病 Ref: Circulation 1993,87:454
6、-463. 衰竭时的心肌?2受体激酶mRNA水平不变 1. 儿茶酚胺激活外周1受体引起外周血管收缩，而外周 2受体使释放入突触间隙的儿茶酚胺再摄取。 2. 心力衰竭时，外周肾上腺素受体未下调，而其反应可 能被增加。 3. 心脏存在受体（几乎全部为1受体），受刺激导 致磷酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，释放细胞内贮存 的钙离子。 4. 正常状态下，心脏总肾上腺素受体中受体所占的比例 很小，但在衰竭心脏，其比例升高。能介导心肌肥厚和增 加心脏的兴奋性。 心力衰竭时血管和心脏的?受体 1. 使衰竭心肌?受体密度?，恢复对CA敏感性 2. 纠正交感支配不匀引起室壁局部异常运动 恢复舒缩协调、改善心肌迟
7、缓、充盈与顺应性 3. 抑制交感神经介导血管收缩、RAA释放和继发效应 4. 降低血CA，改善CA长期 ?所致代谢和心血管损害 5. 降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏作功 纠正衰竭心肌中异常细胞内Ca+的作用 ?受体阻断剂治疗充血心衰可能机制 l抑制NE促使心脏肥大的作用，改善心肌供血。 l减轻因NE增加心肌细胞自律性、触发心脏电活动， 低血钾所致心律失常。 l减轻因NE增加所致细胞凋亡。 l增加金属蛋白酶组织型抑制剂（TIMP-I）的活性而 不影响基质金属蛋白酶（MMP-3）活性，因而减少 细胞外重塑，减少缺血心肌纤维化。 l 阻滞剂通过降低心肌耗氧，降低CA水平，降低 AngII水平及氧化损伤
8、，扩张血管作用而改善心功 能，延缓心衰进程。 ?受体阻断剂治疗充血心衰可能机制（续） ?-受体阻滞剂 降低心 肌需氧 降低血浆儿 茶酚胺水平 降低肾素血 管紧张素 抗氧化损伤 扩张血管 改善心功能 延缓心衰进程 ?受体阻断剂治疗充血性心衰 Sympathetic tone Betablocker Endothelin-1 QT-dispersion Renin Insulin sensitivity? TNF? Interleukin-6 Oxidative stress Apoptosis Interactions between Interactions between betablock
9、ersbetablockers and promoters and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFof congestive heart failure and arrhythmias in CHF How can betablockers improve myocardial energy balance in heart failure? Heart rate Diastolic flow time Relaxation Myocardial restriction Perfusion pressur
10、e Filing pressure Hypertrophy Free fatty acids Remodeling l目的：评估Bisoprolol对心衰死亡率影响 l设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心 l病人：641例各种病因心衰，1875岁，/级（EF<0.4） （除外：限制、肥厚心、瓣膜病、3月内AMI）、 Biso,1.25mg/d?5mg/d l随访：1.9?0.1年 对照：常规（强心、利尿、CCB） l结果： 治疗组 安慰剂组 死亡率 53/320(16.6%) 67/321(20.9%) p =0.22 CIBIS (cardiac Insufficiency B
11、isoprolol Study) (Lencet 1994;90:1765) CIBIS -心功能不全比索洛尔研究 l双盲，安慰剂对照的随机实验 l2647例患者，包括（NYHA +） l常规治疗（利尿剂+AECI）的基础上加 比索洛尔 CIBIS-生存率 1.0 0.8 0.6 0 0200400600800 比索洛尔死亡156例(n=1327) 安慰剂死亡228例(n=1320) P<0.0001 入选后时间(天) 比索洛尔组全因死亡率降低34% MERIT-HF 结果 总死亡累积百分率的Kaplan-Meuer曲线经2次中期阶 段分析校正的P值 下降34% MERIT-HF
12、结果 下降38% 心血管死亡致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线 猝死致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线 MERIT-HF 结果 下降41% 心力衰竭恶化致死的累积百分率的Kaplan-Meier曲线 MERIT-HF 结果 下降49% Carvedilol l同时阻滞1，2，1受体 阻滞受体 心率，心缩力 阻滞1受体 前，后负荷 l抗自由基，抗氧化损伤 直接清除氧自由基 抑制氧自由基介导的脂质过氧化 保护内源性抗氧化系统 l对心率影响小 阻滞受体心率 阻滞1受体心率 心率变化小 抑制心肌细胞凋亡 心肌 需氧 改善心功能 Injury to heartInjury to
13、heart Sympathetic activationSympathetic activation Disease progressionDisease progression MetoprololMetoprolol BucindololBucindolol CarvedilolCarvedilol Sympathetic Nervous System Activation in Heart Failure BisoprololBisoprolol ? 2 2 receptorsreceptors ?1 1 receptorsreceptors ? 1 1 receptorsrecepto
14、rs NebivololNebivolol ?1 1 receptorsreceptors 卡维地洛降低轻中度慢性心衰病人的死亡危险 （NYHA-IIIII） Carvedilol （n=696） Placebo （n=398） Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Days 死亡危险 65% P<0.001 US Carvedilol Program COPERNICUS研究 随机随机分组分组 n n 2289 2289 例例严重心力衰竭严重心力衰竭患者按患者按 1:1 1:1 随机分
15、组至随机分组至 安慰剂安慰剂组组 卡维地洛组卡维地洛组 n n 起始起始剂量为剂量为 3.125 3.125 mg mg 每日每日2 2次，每二周剂量加倍，直次，每二周剂量加倍，直 至达到目标剂量至达到目标剂量 25 25 mg mg 每日每日2 2次。次。患者患者服用所能耐受的服用所能耐受的 最高剂量最高剂量 卡维地洛降低重度心衰病人死亡危险 （ NYHA-IIIIV） Placebo % Survival 90 80 70 60 50 0 4 8 12 16 20 24 28 Months Carvedilol COPERNICUS Study 35% P=0.00014 100 卡维地洛降低极重心衰病人死亡率 100100 8080 6060 4040 2020 3 3 9 9 0 0 6 6 2121（月）（月）181815151212 CarvedilolCarvedilol PlaceboPlacebo 39% 39% (</p>
