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1、 细菌感染性疾病一直严重威胁着人类细菌感染性疾病一直严重威胁着人类 的生存与发展。的生存与发展。 19世纪末，Ehrlich提出寻找一种“ “神奇神奇 的子弹的子弹” ”，可以杀死侵入人体内的病原菌而 不伤害人体组织。 青霉菌 抑菌圈 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 青霉素 1928年，Fleming很偶然地发现了青霉青霉 素素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌 感染性疾病的治疗从此进入7天连锁酒店抗抗 生素时代生素时代。 进入进入2020世纪世纪8080年代，越来越多的细菌产年代，越来越多的细菌产 生耐药性，变得愈加难以对付。生耐药性，变得愈加难以对付。 细菌耐药性细菌耐药性 了解耐药性
2、的现状和产生机制 正确地使用抗菌药物正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗感染药物研制和开发新型抗感染药物 控制细菌耐药性的产生和扩散 细菌耐药性细菌耐药性 一、一、抗生素及其作用机制抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施 临床应用的抗菌药物包括抗生素和化 学合成抗菌药物。 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 抗生素抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、 放线菌等产生的抗生物质，极微量极微量即能选选 择性择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。
3、抗菌药物的作用靶位抗菌药物的作用靶位 抗生素的杀菌机制：抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代 谢过程，包括： 阻碍细胞壁的 形成 抑制蛋白质的合成 抑制核酸的合成 影响细胞膜的功能 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 1 1、阻碍细胞壁的形成、阻碍细胞壁的形成 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 大肠杆菌肽聚糖合成过程大肠杆菌肽聚糖合成过程 单体的形成单体的形成 跨膜转运跨膜转运 肽聚糖链的肽聚糖链的 组装及三维组装及三维 结构的构建结构的构建 糖肽类抗生素：糖肽类抗生素：万古霉素，万古霉素，与与UDP-UDP-胞壁酰五胞壁酰五 肽末端的肽末端的D-Ala-D-AlaD-Ala-D-A
4、la结合，抑制四肽侧链形成。结合，抑制四肽侧链形成。 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 - -内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：竞争性抑制参与肽聚糖合竞争性抑制参与肽聚糖合 成所需的转肽酶、转糖基酶等。成所需的转肽酶、转糖基酶等。 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 1 1、青霉素类：、青霉素类：天然青霉素G、耐酶青 霉素(甲氧西林)、广谱青霉素(氨苄西林、 阿莫西林)和酰脲类青霉素(派拉西林)。 -内酰胺类抗生素的主要种类内酰胺类抗生素的主要种类 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 2 2、头孢菌素类：、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、 第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶
5、、头 孢曲松) 、 第四代(头孢吡肟) 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 3 3、单环、单环-内酰胺类：内酰胺类：氨曲南 4 4、头霉素：、头霉素：头孢西丁、头孢美唑 5 5、碳青霉烯类：、碳青霉烯类：亚胺培南、比阿培南 6 6、青霉烯类：、青霉烯类： 7天连锁酒店法罗培南 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 2 2、抑制蛋白质的合成、抑制蛋白质的合成 许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功 能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 （1 1）氨基糖苷类抗生素：）氨基糖苷类抗生素：链霉
6、素、庆 大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、 阿米卡星、阿贝卡星等。 干扰核糖体30S亚基 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 （2 2）四环素类：）四环素类：四环素、大器环素 、多西环素、替吉环素 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 （3 3）大环内酯类抗生素：）大环内酯类抗生素：红霉素、克 拉霉素、螺旋霉素、泰利霉素等。 （4 4）林可霉素和克林霉素）林可霉素和克林霉素 （5 5）氯霉素）氯霉素 干扰核糖体50S亚基 3 3、抑制核酸的合成、抑制核酸的合成 新生霉素新生霉素 DNA多聚酶 喹诺酮类（诺氟沙喹诺酮类（诺氟沙 星、环丙沙星）星、环丙沙星） DNADNA解旋酶解旋酶
7、 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 利福霉素：利福霉素：利福平利福平 、利福定、利福布、利福定、利福布 丁：丁：抑制抑制DNADNA依赖依赖 性性RNARNA聚合酶聚合酶 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 细菌耐药性细菌耐药性 一、抗生素及其作用机制 二、二、细菌耐药性概念及其危害性细菌耐药性概念及其危害性 三、临床7天连锁酒店上常见的耐 药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施 二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 细菌耐药性：细菌耐药性：病原菌对抗菌药物产生了 抵抗力，即由原来敏感敏
8、感（sensitivesensitive）变为不敏不敏 感或耐药感或耐药（resistantresistant）。 敏感敏感耐药耐药 多重耐药性多重耐药性（multiple-drug resistance） 细菌同时对多种作用机制不同（或结构完 全各异）的抗菌药物具有耐性。 结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平 、链霉素耐药。 二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 今天，越来越多的细菌产生耐药性，今天，越来越多的细菌产生耐药性， 甚至多重耐药性，耐药水平越来越高，细甚至多重耐药性，耐药水平越来越高，细 菌耐药性播散迅速，已成为一个全球性问菌耐药性播散迅速，已成为一个全球性问 题
9、。题。 二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 耐药性细菌在世界各地的分布图耐药性细菌在世界各地的分布图 细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌 药物不断失效，逐步限制治疗方案的选择，药物不断失效，逐步限制治疗方案的选择， 导致住院时间延长，费用增加，医院感染发导致住院时间延长，费用增加，医院感染发 病率和病死率增高。病率和病死率增高。 二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 死于感染性疾病：死于感染性疾病： 2020世纪世纪6060年代年代 700700万万 本世纪初本世纪初 20002000万万 人类已面临“ “抗生素耐药性
10、危机抗生素耐药性危机” ”，可 能将进入“ “后抗生素时代后抗生素时代” ”（post-antibiotic era） 。 二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 细菌耐药性细菌耐药性 一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、三、临床上常见的耐药菌临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 1 1、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 2020世纪世纪8080年代，耐甲氧西林金黄色葡萄年代，耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌球菌（methicill
11、inmethicillin resistant resistant S.aureusS.aureus， MRSAMRSA） 检出率高，感染暴发波及全球。有的检出率高，感染暴发波及全球。有的MRSAMRSA 菌株仅万古霉素唯一有效！菌株仅万古霉素唯一有效！ 20022002年，发现耐万古霉素年，发现耐万古霉素 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（VRSAVRSA） 。 大肠杆菌大肠杆菌不动杆菌不动杆菌 肺炎杆菌肺炎杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 2 2、革兰阴性杆菌、革兰阴性杆菌 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 最为重要的是最为重要的是产产超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ extended exte
12、nded spectrum-lactamasespectrum-lactamase, ESBL, ESBL）、金属金属 酶酶的菌株。的菌株。 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 ESBLESBL能灭活青霉素、第一、二、三代能灭活青霉素、第一、二、三代 头孢菌素和单环头孢菌素和单环-内酰胺类等，仅对头霉内酰胺类等，仅对头霉 素和碳青霉烯类敏感。素和碳青霉烯类敏感。 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 NDM-1NDM-1（型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶）内酰胺酶） 能灭活绝大多数抗生素，仅替加环素、多黏能灭活绝大多数抗生素，仅替加环素、多黏 菌素敏感，临床上多由菌素敏感，临床上多
13、由大肠埃希菌大肠埃希菌和和肺炎克肺炎克 雷伯菌雷伯菌等革兰阴性杆菌产生，常在使用碳青等革兰阴性杆菌产生，常在使用碳青 霉烯类治疗无效时发生感染。霉烯类治疗无效时发生感染。 临床上将所有携带临床上将所有携带NDM-1NDM-1基因，能编基因，能编 码码NDM-1NDM-1的耐药菌，统称为的耐药菌，统称为“ “超级细菌超级细菌” ”。 3 3、肠球菌、肠球菌 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（vancomycinvancomycin resistant resistant enterococcienterococci，VREVRE）已在全球蔓延，暴发流行已在全球蔓延，暴发流行 多发生在多发生在IC
14、UICU。 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 4 4、结核分枝杆菌、结核分枝杆菌 耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药 结核杆菌检出率高。结核杆菌检出率高。 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 5 5、肺炎链球菌、肺炎链球菌 2020世纪世纪4040年代，肺炎链球菌对青霉素高年代，肺炎链球菌对青霉素高 度敏感。度敏感。7070年代末，发现高水平青霉素耐药年代末，发现高水平青霉素耐药 株株（PRSPPRSP）。 三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 6 6、志贺菌、志贺菌7 7、沙门菌、沙门菌8 8、淋球菌、淋球菌 三、临床上常见耐药菌三、临床上
15、常见耐药菌 细菌耐药性细菌耐药性 一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、四、耐药性产生的生化机制耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施 四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 “ “穷则变，穷则变， 变则通，变则通， 通则久通则久” ” 易经易经 改变细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性改变细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 （孔蛋白）（孔蛋白），阻止药物吸收，使抗生素无法，阻止药物吸收，使抗生素无法 进入菌体内。进入菌体内。 四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 1. 1. 减少药物吸收减少药物吸收 利用能量依赖性主动外排系统，将不同利用能量依赖性主动外排系统，将不同 结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗 生素浓度
