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1、设备验证与数据分析 李子良 深圳研探科技有限公司 www.yantan- 内容 2 1 3 验证流程与合格标准 T3验证数据讲解 统计数据的具体含义 2 验证流程 阶段性的GMP风险评估 1 2 3 . 偏差管理 变更控制 再 验 证 首次验证 3 用户要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能标准 FDS（ Functional Design Specification 设计确认 D Q （ Design Qualification ） 工厂测试 FAT（ Factory Acceptance Test ） 现场测试 SAT（ Site Accep
2、tance Test ） 安装确认 I Q（ Installation Qualification ） 运行确认 O Q（ Operational Qualification ） 性能确认 P Q（ Performance Qualification ） 验证流程 4 VMPVP 系统影响性评价 功能标准 部件影响性评价 机械 &电气设计 设备制造/ 制造商 工厂硬件结构供应商测试 系统综合测试 系统可接受性 测试标准 工厂可接受性测试 系统安装验收 硬件 & 软件设计标准 危险性 & 控制性 评价 软件完善 代码研究 IQs IQ 报告 现场可接受性测试OQs OQ 报告 PQs PQ 报告
3、 VRs 供应商性能运行 评价 VR F&S VMR 危险性研究 验证过程 验证过程 类型2系统 自动控制系统 无验证过程 指定验证小组供应商选择 PV PV Reports CV PV 报告 CV 报告 验证流程-性能确认 逻辑递进 测定产品实际温度和F0值 以热分布（空载、满载）试验 结果为基础，进一步确定实际 样品（或模拟样品）的冷点. 找出冷点 多个温度探头均匀/在腔室 内，重复运行代表性灭菌 程序，记录个点温度变化 曲线，计算各点温差。 通过比较各点温度与平均 温度的差异确定冷点 空载热分布 热穿透验证和 微生物挑战试验 满载热分布 找出装载方式下的冷点 以空载试验结果为基础 更接近
4、实际情况 验证流程布点 6 监控代表性的面点是获取 客观真实的验证数据的基 本前提 正确、全面、均匀的布点 是获取客观的数据统计的 前提 验证合格判断干热灭菌 评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的FH值是将时间与温度条件的改变折算成170 时的相当时间，同时设定Z值为20。 BP1993年版规定仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170 60min 。 干热除热原一般在连续法中（如隧道灭菌除热原系统）采用的温度常常高于或等于300，在间 歇法中（如干热灭菌柜）采用的温度常常高于或等于220，但必须保证其暴露实际温度和时间相当 于250超过30min。（药品生产验证指南200
5、3 P248） 一般情况下腔室内各点的温度值均不应低于设备自身控制系统的温度值。美国药典USPXXIII指 出，对于运行温度高于250的干热灭菌、除热原系统而言其灭菌腔室内空载热分布的可接受的合格 范围为15。（药品生产验证指南2003 P253） 7 验证合格判断干热灭菌 8 项目次数最高值、最低值与平均值温差FH值 空载热分布3次 15 满载热分布3次 15 热穿透试验3次最低FH 1365； 微生物挑战性试验 鲎试剂凝胶法显阴性或按USP法降低3个对数值 隧道腔室压差层流热空气风速均应2.5m/s，自净1min 验证合格判断湿热灭菌 热分布试验应用至少10支或10支以上经过校正的标准热电
6、阻在空载状态下连续 进行3次或3次以上试验,以证明空载灭菌器腔室内各点(包括最冷点)的温度在每次 灭菌程序运行过程中的差值 1.(P256) 热分布均匀性，灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药业进行升温、保温、降温的整个灭菌 过程中，在灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。特别是恒温阶段，温差应 0.5.(药品GMP验证教程P273) 当产品达到灭菌温度直至冷却开始的过程中,温度变化应当保持在 0.5以内。对实验数据 作统计分析,最冷点和腔室平均温度间差值应不超过 2.5，如果超过说明设备性能太差或存在 某种故障。有好的热分布状态，冷点的F0值和产品F0平均值之间的差值不超过2.5（P3
7、52-354） 最大负载状态下，热穿透试验的结果达到最冷点灭菌物品的暴露时间为12115min， 即F015。（P255-266） 9 验证合格判断湿热灭菌 10 项目次数最高值、最低值与平均值温差F0值 空载热分布3次 1 满载热分布3次 1.5（普通制剂） 2.5（大容量制剂） 热穿透试验3次 最低F0 8； 最低F0值与平均F0值的 差值2.5min 微生物挑战性试验微生物残存率1.5 /min 导热介质从10 降至-50 不超过90min 真空冷凝器 降温能力 低于-70 的水平 满载 隔板降 温速度 导热介质从10 降至-35 不超过100min 导热介质从10 降至-45 不超过1
8、20min 真空冷凝器 降温能力 低于-55 的水平 制品处方中如含有较多有机溶剂时，应达到低于-65 的水平 真空冷凝器最大捕集水分的能力 控温能力 空载开启电加热器100%功率，导热介质升温速度应25 /h，升温幅度超过50 满载开启电加热器100%功率，导热介质升温速度应20 /h 导热介质控温精度：导热介质升温过程中，精度应在 1.0 的范围内波动 统计数据的具体含义 T:实际温度T0:标准灭菌温度 13 F=t10 (T-T0)/Z D值微生物耐热参数：系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之 下降一个对数单位所需的时间（分钟） Z值灭菌温度系数：系指使某一种微生物的D值变化一个对数单
9、 位，灭菌温度应升高或下降的度数 F值标准灭菌时间：系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条 件下的相同灭菌效果的曝热时间 干热FH值计算说明 14 FH表示相当于温度T0=170下的标准干灭菌时间； 干热灭菌时取Z=20，去热原时取Z=54 若恒定在260度30分钟则实际的计算公式 10 (260-170)/54 30=101.66667 30=1392 若恒定在320度5分钟则实际的计算公式 10 (320-170)/54 5=102.77778 5=2997 湿热F0值计算说明 15 F0表示相当于温度T0=121下的标准干灭菌时间；Z=10 若恒定在118度30分钟则实际的计算公式是 1
10、0 (118-121)/10 30=10-0.3 30=15.0356 若恒定在121度30分钟则实际的计算公式是 10 (121-121)/10 30=100 30=30 若恒定在124度30分钟则实际的计算公式是 10 (124-121)/10 30=100.3 30=59.8579 湿热F0值计算说明 16 最大值、最小值 标准方差 平均值 最大-最小值 平均-最小值 最大-平均值 统计计算 17 统计数据的具体含义 T3温度验证系统数据讲解 18 校准结果 校准后偏差 T3温度验证系统数据讲解 19 T3温度验证系统数据讲解 20 T3数据讲解 21 22 问题探讨 23 问题探讨 2
11、4 问题探讨 问题探讨 25 1、 湿热灭菌柜腔室内温度上下分层 排气不彻底； 疏水阀堵塞。 2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大 测温探头质量问题； 测温探头位置（高度）。 3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大 部分加热管损坏； 进风、回风的调节问题。 26 满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？ 两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和 热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响 产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。 采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。 前道试验的结果为后道试验提供信息。 问题探讨 谢谢 谢谢 ！ 深圳市研探科技有限公司 地 址： 深圳市宝安区龙华东环二路江南华府一座2A 电 话： 400 - 6769 767 0755-33654533 传 真： 0755-83532885
