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1、<p><p>抗菌药物应用新观念及新进展 滥用抗菌药物表现种种：资料 ? 西方发达国家医院抗菌药物的使用率为 30%，美国是20%、英国是22%，我 国规定为50以下。但是： ? 我国医院抗菌药物的使用率，1997年 中国药学会的统计是： 三级医院70%； 二级医院80%； 一级医院90%。 滥用抗菌药物表现种种：资料 ? WHO的统计结果表明，中国有二分之一的 儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用 抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50% 的人生病时使用抗生素。 ? 全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全 国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情
2、况 调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药 物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必 须用药外，多数为盲用或滥用。 滥用抗菌药物表现种种：资料 ? 国内每年有20万人死于药品不良反应 ? 其中的40死于抗生素滥用 抗菌药物滥用的最主要领域 ? 内科抗菌药物使用 ? 无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感 染征象的预防用药，化、放疗病人的常规 预防，免疫功能受损患者的常规预防 ? 超广谱抗菌药物及不合理联合用药 ? 外科抗菌药物使用（未执行围术期用药） ? 手术前常规预防用药 ? 手术后使用率几达100%，且长期预防用 药为主 ? 围术期使用广谱抗菌药物 滥用抗菌药物后果： ? 上海统计医院院内感
3、染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄 球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为 24%, 90年代为60%。 ? 在MRSA中： ? 90100的对青霉素耐药 ? 对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90以上 ? 对四环素耐药率达90100%； ? 对氯霉素耐药率达5080%； ? 对头孢噻吩耐药率为2444%。 ? 医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染 造成的严重后果。 抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策 ? 要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗） ? 用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） ? 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） ? 细菌对所选药物敏感吗？
4、（近期当地耐药性监测结果如何） ? 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） ? 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度） ? 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度） ? 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） ? 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） ? 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） ? 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） ? 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） ? 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） ? 优化抗菌治疗的概念 ? 2005年Owens RC等主编和出版抗生素优化 ：临床实践的概念和策略
5、，同年4月新英 格兰医学杂志发表书评，予以推荐，标志 着抗菌药物优化治疗理论和实践的阶段性成 果并得到公认。 ? 定义：“达到最佳疗效而选择性耐药压力最 小的抗菌药物治疗” 优化抗菌治疗优点 ? 与“合理应用抗菌药物”的比较 不仅疗效好，而且要求能够防止 耐药和更好的药物经济学效果。 ? 与“抗菌药物监管”的比较 将控制抗菌药物应用及将药物用 得更好统一起来，更全面，更平衡。 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而
6、是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 理论基础-PK/PD * PK研究机体对药物的作用 * PD研究药物对机体的作用,剂量对药物的影响 ,药物对临床疾病的效果 * PK/PD将剂量时间浓度效应的关系联系在 一起研究 根据PK/PD参数的特点将抗菌 分为三大类 3 3 时间依赖杀菌剂 2 2 浓度依赖性药物 1 1 时间依赖性且PAE较长 PK/PD参数与临床疗
7、效关系 n*时间依赖杀菌剂 * -内酰胺类.克林和大环.四环.链.万古 * 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 * 杀菌作用依赖于接触时间 * T&gt;MIC是与疗效相关的主要参数 抗菌药合理应用的药效学考虑 时间依赖型的抗菌药物 T&gt;MIC% =T&gt;MIC% = T&gt;MIC 给药间隔 T&gt;MIC 给药间隔 时间 浓度 * T&gt;MIC： 血药浓度超过MIC的维持时间 * T&gt;MIC%：血浓度超过MIC时间与给药间 隔的比值 抗菌药合理应用的
8、药效学考虑 时间依赖型抗菌药物 * ?-内酰胺类 * 血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数 * 给药间期并不需要都超过MIC * T&gt;MIC% &gt; 30-40% 起效 * T&gt;MIC% &gt; 40-50% 保证有效的细菌清除 临床合理給药间隔 * T1/2大于2的-内酰胺1-2g,T&gt;MIC达12小时的 有头孢替坦,头孢尼西,24小时的有头孢曲松 * T1/2 为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药 * 碳青霉素烯：亚胺培南,美罗培南对繁殖和静 止期细菌有强大杀菌活性,又有较长PA
9、E,可适 当延长给药间隔 PK/PD参数与临床疗效关系 * 浓度依赖杀菌药物 * 有持续的后效应 * 氨基糖苷类.喹诺酮类.甲硝唑 * 投药目标达到最大药物接触,药物浓 度越高杀菌率及杀菌范围也越大 * 24小时AUC/MIC.峰浓度/MIC是疗效 相关的主要参数 浓度依赖性药物及评价参数 ? 主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC) Cmax/MIC 血浓度 MIC Cmax AUC（effect） AUC024 Cmax/MIc AUC/ MIC 临床合理給药间隔 ? 氨基糖苷类日剂量单次给药： 提高抗菌 活性 ? 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素，其 Cmax/MIC与临床疗效呈正
10、相关 ? 在日剂量不变情况下,单次给药可获得比 多次给药更高的Cmax,使Cmax/MIC值 增大，明显提高抗菌活性和临床疗 ? 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量 临床合理給药间隔 ? 喹诺酮类喹诺酮类属浓度依赖性抗 菌药,评价疗效的主要参数为Cmax / MIC 、AUC / MIC, 给药间隔可参考Cmax / MIC , AUC / MIC, T1/2和PAE 时间依赖性且抗菌作用时间 PAE较长的抗菌药物 * * 阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳 菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗 真菌药等 * 头孢曲松T1/2 8h,因此在临床设计给药 方案时,是非常重要的依据 衡量各种各抗菌药物
11、 PK/PD 的指标 血中浓度 時間 MIC 氨基糖苷类的安全性 月刊薬事2003.5vol.458 森田邦彦（慶応大） Time above MICTime above MIC 内酰胺类,大环 内脂类,糖肽类的 治疗效果 谷浓度 AUCAUC / / MICMIC 喹喏酮类的 治疗效果 峰值峰值 氨基糖苷类 的治疗效果 优化抗菌治疗策略 旧观念新观念 初始选用青霉素正确的初始治疗，然后 降阶梯治疗 小剂量高性价比重拳猛击 低剂量=更少的副反应低给药剂量耐药 长疗程2周很少超过7天 恶化痊愈 临临床用药观药观 念 优化抗菌治疗策略 可以借鉴 和研究的 策略 抗菌药物干预 1 2 3 4 转换治
12、疗 循环治疗 降阶梯策略 5短程治疗 ? 治疗反应分组 ? 临床有效组：转为口服、出院 ? 缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断 ? 临床恶化组：最早可发生在2448h内 ? 处理原则 ? 2组和3组病人需重新评估起初的治疗 和进一步完善诊断 ? 原则上72h不更换抗生素，除非有明确 的临床恶化证据和细菌学的依据 转换治疗疗效评估 转换治疗 静脉口服 ? 降级治疗血清浓度降低 内酰酰胺类类，如头孢呋头孢呋 辛酯酯片(空腹 36%，餐后52%) ? 序贯治疗血清浓度不变 氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片 99%、莫西沙星片 91% 优点：节约费用 保证疗效 减少医院感染 早日回归家庭和社会 口服吸收达6
13、0%-90%药物 ? 多西环素、米诺环素、利福平、克林霉 素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、 甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑 循环治疗 2003年法国报道，Pellegrin大学医院自1996年起7年内 在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药： ? 早发性VAP(7d)：按阿莫西林克拉维酸、头孢噻肟、头孢 曲松、头孢吡罗的顺序每个月轮换； ? 晚发性VAP(7d)：按头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺 培南、替卡西林克拉维酸、头孢他啶的顺序每个月轮换； ? 结果表明VAP发生率从23降至16.3(P=0.002)，晚发性 VAP患者G-杆菌对抗生素特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢 吡肟的敏感
14、性改善。 抗生素替换应注意的问题（多数学者观点 ） 抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆 菌的某种严重耐药问题，并可能提高初始经验性治疗的 成功率 准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的 关键。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响: u 产ESBL菌的流行：酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌 素 u 产AmpC酶细菌的流行：第4代头孢菌素替换3代头孢 菌素 抗生素替换应注意的问题（多数学者观点 ） 抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气 球的效应即新耐药细菌的出现取代原耐药细 菌的消失 u 理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一 种或某几种特定抗生素的耐药选择压力。越来
15、越多的 学者倾向于以多样化用药来代替某几种抗生素的循环 。 u 临床工作中如何真正确保用药多样化？ 抗菌药物策略性干预 ? 在ICU内有计划的实施可能有助于减少耐药和某 些耐药菌的选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌 株流行时换用头孢吡肟有助于头孢他啶耐药的控 制；派拉西林/三唑巴坦尚可减少MRSA和耐万古 霉素肠球菌（VRE）的流行。 ? 变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏 结果，针对性替换抗菌药物） 根据耐药率处理(卫生部文件 ) ? &gt;30%:预警至医院和临床 ? &gt;40%:慎重经验用药 ? &gt;50%:按药敏用药 ?
16、&gt;75%:停用,何时复用按药敏监测结果 抗菌药物干预 ? 已有不少研究证明，干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克 雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。 ? 由于作为产ESBLs危险因素的头孢菌素的限制使用，减少 了多重耐药菌的出现，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡 星、环丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性 亦提高。 ? 部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有 耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA的分离率降低。 降阶梯策略 ? “降阶梯”策略：危重病人的经验性治疗必须覆盖 所有可能的病原体，采用抗假单胞菌-内酰胺类 联合氨基糖苷类或喹诺酮类，4872h后一旦获得 可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降 阶梯”治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防 止广谱联合治疗，不适当长时间使用导致耐药与其 他不良后果。 “降阶梯”的目的 ? “抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡 高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以 及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要 。” 短程治疗 ? 减少抗菌药物暴露时间可以减少耐药率 </p></p>
