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1、<p>药物设计学 Drug Design 教学计划 n专题1药物设计研究概论 n专题2药物作用的分子生物学基础 n专题3药物作用的分子药理学基础 n专题4受体的机制与新药设计 n专题5新药先导化合物的发掘 n专题6生物电子等排原理 n专题7前药原理与新药设计 n专题8抗代谢原理与新药设计 n专题9基因技术应用 n专题10定量药物设计 成绩评定方法 n平时成绩出勤率（30%） n考试成绩开卷考（70%） n考试内容：课堂PPT涉及的内容 n考试安排：课程结束后，12周进行开 卷考试，不安排专门的复习课 专题一、药物设计研究概论 n第一节 国内外新药研究开发及现状 n第二节 新药设计的
2、一般方法 n第三节 新药研究与筛选过程 第一节 国内外新药研究开发及现 状 与医药产业相关的外部环境变化与医药产业相关的外部环境变化 n新技术革命 n经济环境变化 n市场环境变化 n政策环境变化 新技术革命 新药研发过程 药物靶标-先导化合物-安全性/毒理临床疗 效 更好 更快 低毒 高效 新技术革命 新技术革命 新世纪药物研制的三套车 n生物技术（Biotechnologies , Biotech) n高通量筛选(High-throuthput Screening) n组合化学技术 (Combinatorial Chemistry) 技术的整合 新技术革命 涉及的学科众多 n生物化学 n细胞
3、生物学 n分子遗传学 n分子药理学 n免疫生物学 n功能基因组学 (Functional Genomics) n比较基因组学 (Comparative Genomics) n药物基因组学 (Pharmacogenomics) n蛋白质组学 (Proteomics) n生物信息学 (Bioinformatics) n. 经济环境的变化 WTO中美协议涉及医药的五项承诺 n保护药品知识产权 n降低药品进口关税 n2001年取消进口大型医疗设备行政管制 n2003年开放药品分销服务 n开放医疗服务 经济环境的变化 世界医药产业发展的趋势（1） n企业并购高潮迭起，跨国垄断日益明显 目的：增加企业核心
4、竞争力技术开发 实力及市场控制能力 重组后达到：突出主业，强化优势，精简 机构，减员增效 经济环境的变化 20092010年医药行业并购大案 国际 n辉瑞680亿并购惠氏 n默克收购先灵葆雅 n罗氏收购基因泰克 国内 n老百姓大药房收购海诚32家门店 n重庆药企收购新加坡第二大药企 2010福布斯世界制药巨头最新排 名 1、强生(Johnson&Johnson) 2、辉瑞(Pfizer) 3、瑞士罗氏公司(RocheGroup) 4、瑞士诺华公司(Novartis) 5、英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline) 6、法国赛诺菲-安万特集团(Sanofi- Avent
5、is) 7、拜耳集团(Bayer) 8、英国阿斯利康公司(AstraZeneca) 9、美国雅培公司(AbbottLaboratories) 10、美国默克集团(Merck) 经济环境的变化 世界医药产业发展的趋势（2） n医药高新技术领域竞争日趋激烈 焦点：人才、技术、专利、新品种 目的：还是增加企业核心竞争力技术开 发实力及市场控制能力 No Patents, No Drugs 没有专利，没有专利， 没有药没有药 物物 一场没有硝烟的较量 市场环境的变化 医药消费结构不断变化 n疾病种类变化：不断需求新药物品种 n健康标准变化：强调养生保健 n 药品来源变化：化药霸主地位逐渐削弱 市场环境
6、的变化 药品交易额 全球（亿美元） 美国 日本 中国（亿人民币） 1970 271 1998 3050 995 388 600 2000 3500 1800 2002 4100 2100 2050 2010 7000 8000 增长率 7-8% 20- 25% 政策环境的变化 中国药品监管在向国际接轨 SFDA FDA（严格的审批程序） nGAP中药材生产质量规范 nGLP药品非临床研究质量管理规范 nGCP药品临床试验管理规范 nGMP药品生产质量管理规范 nGSP药品经营质量管理规范 n. . 政策环境的变化 药品是特殊商品 n分类管理：处方药-OTC n未列入OTC目录的抗菌药物凭医师处
7、方销售 n药品招标采购 n药品广告 n药价改革 n农村两网：药品供应网和监管网 n医药分开核算医药分业试点 与医药产业相关的内部环境变与医药产业相关的内部环境变 化化 与医药产业相关的内部环境变化与医药产业相关的内部环境变化 n新药研发的基本状况 新药研发的基本状况 n制药企业对新药研发的贡献率（USA） 新药研发的基本状况 n新药的研究开发是一个耗资和费时的过 程，据统计，创新一个全新药物并上市 ，约需要12-15年的时间，耗资约2-6.5 亿美元 新药研发的基本状况 大公司研发策略的改变 自主创新： “养鸡下蛋”- 研制-开发-市场 一条龙传统经营策略 获得性创新： “借鸡下蛋”-研究任务
8、委托给 专业化药物研发公司 兼并性创新： “买鸡下蛋”-哪个研发型公司产 品 好，就将其人员、技术、品种一起并购 混合性创新 新药研发的基本状况 医药产品高度国际化和集团化 n国外医药厂商大举进入中国 n国外医药研发机构也开始进入中国 n跨国药业集团的联合 我国药业重新洗牌 新药研发的基本状况 我国医药领域面临的问题（整体） n基础研究 缺乏原创 n上中下游 层层脱节 n同类产品 重复上马 n产品质量 滥竽充数 n投入不足 人才短缺 新药研发的基本状况 n没有形成以企业为中心的研发体系 n企业与研发人员之间存在巨大鸿沟 n没有符合国际标准的管理、质控系统 n单兵作战，缺少多学科合作 n起点低，
9、手段落后，跟随为主 新药研发的基本状况 中国医药研发-出路在何方？ n主导者-药物作用新靶点发现 n创新者-新颖分子结构及新化合物 n改进者-延伸性新药及制剂新产品 n跟随者-模仿性新药 新药研发的基本状况 中国医药研发-谁来唱主角？ n政 府 n大学、研究所 n医药企业 n个 人 新药研发的基本状况 中国医药研发各自的角色定位 n政 府 政策导向 规则制定 引导投入 优化环境 n大学、研究所 变兴趣主导为市场驱动，变研发主角为配 角 n医药企业 成为主体 加大投入 n个 人（科技人员） 更新观念 积极创业 第二节 新药设计的一般方 法 新药发现的途径 n1经验积累 n2偶然发现 n3化学合成
10、 n4天然物提取 n5药理筛选 n6代谢研究 n7利用毒副作用 n8药理机制研究 n9临床发现 第二节 新药设计的一般方 法 n药物来源 天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物 合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术 生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和 重 组 第二节 新药设计的一般方 法 n先导化合物的发掘 n先导化合物的结构优化（系列设计） 第二节 新药设计的一般方 法 n先导化合物（Lead compound） 简称先导物（Lead），是指新发现 的对某种靶标和模型呈现明确药理活性 的化合物 天然生物活性物质作为先导 物 n青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Art
11、emisia annula 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 天然生物活性物质作为先导 物 n喜树碱 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 喜树 Camptotheca acuminata 拓扑替康 Topotecan 水溶性较差，毒性大 天然生物活性物质作为先导 物 n紫杉醇 紫杉醇 Taxol 红豆杉 Taxus 紫杉特尔 Taxotere 天然生物活性物质作为先导 物 n局麻药 可卡因 Cocaine 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 普鲁卡因 Procaine 天然生物活性物质作为先导 物 n抗生素类 天然抗生素 微生物培养液
12、半合成抗生素 天然生物活性物质作为先导 物 n动物毒素 n蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 n蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 n鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药 物 n蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂? 心血管药物 第三节 新药的研究与筛选 过程 n药物筛选 对可能作为药用的物质进行初步药 理活性检测，以求发现其药用价值和临 床用途，为发现新药提供最初始的依据 和资料 第三节 新药的研究与筛选 过程 n神农尝百草经验性，无意识的 n动物实验的应用自主性，有意识的(不足 之处在于：实验时间长，劳动强度大，操作 技术要求高，受试样品的
13、量大。) n现代药物筛选 70年代中期同位素标记的 检测方法，紫外、荧光等检测法，建立了高 特异性的药物筛选模型，后形成了以体外筛 选模型为基础的高通量药物筛选的模式（ high throughput screening，HTS）。分子 模型酶、受体、功能蛋白，体外模型细 胞、器官以及动物模型转基因动物。 第三节 新药的研究与筛选 过程 筛选发现先导物的方法 n随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening n高通量筛选 High-throughput screening (HTS) n虚拟筛选（计算机筛选） Virtual screening 第三节 新药的研究与筛选
14、 过程 n新药研究上市过程 研究计划的确立药源筛选 临床前研究（I，II）IND（ investigating new drug）申请I期 临床II期临床III期临床新药申 请（NDA） 获批，注册上市 第三节 新药的研究与筛选 过程 在药源筛选研究阶段， 需要解决的化学工作有： （1）可以供给足够量的供研究药物； （2）其大规模的生产工艺是可行且经济 的； （3）有确定的药物分析方法和对血中， 尿中主要代谢产物的检测方法； （4）早期的药物稳定性数据表明药物是 稳定的 第三节 新药的研究与筛选 过程 临床前研究 临床前I期：药理研究，活性成份，急性 毒性，稳定性 临床前II期：亚急性毒性、药
15、代动力学， 三致（畸、癌、突变） 第三节 新药的研究与筛选 过程 临床前研究需解决的问题有 （1）所研究的药物有确定的药效学作用； （2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果 可行； （3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究 和人体中所预期的结果相似； （4）药物有较少的活性代谢物； （5）有明确的新药代谢的动力学研究； （6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验 ，未见明显的安全性问题 第三节 新药的研究与筛选 过程 临床研究 临床研究是在人体上进行的， 确证新药的药效结果和安全性，同时 决定其给药途径和使用注意事项 第三节 新药的研究与筛选 过程 临床研究期 n临床I期：在健康志愿者身上进行</p>
