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1、<p><p>第三章 药物的杂质检查 一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影 响药物纯度的主要因素。 第一节 概述 杂质（forin、impurities）是指 ： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响 药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响 药物的稳定性和疗效，但影响 药物的科学管理的物质 二、药物中杂质的来源 1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置 以及其他不耐酸、碱的金属工具所 带来的杂质 2. 贮藏过程中产生 水
2、解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等 易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代 烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基 、亚硝基、双键等 三、杂质的分类 （一）药物中的杂质按结构分为： 无机杂质、有机杂质 （二）药物中的杂质按性质分为： 信号杂质、有毒杂质 （三）药物中的杂质按来源分为 1. 一般杂质（general impurities） 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属 、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物 、炽灼残渣等。一般杂质的检查方 法收载在中国药典的附录中。 2. 特殊杂质（special impurities） ：指某一个或某一类药物的生产或贮
3、藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中 的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的有关物质。特殊杂质检 查方法收载在中国药典正文各药品的 质量标准中。 四、药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用， 药物必须进行临床试验。药品只有两个 等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂 、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化 学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。 第二节 药物的杂质检查法 一、杂质限量 指药物中允许杂质存在的 最大量，通常用百分之几或百 万分之几来表示 杂质量 杂质限量杂质量 药品合格 药品不合格 二、药物的杂质检查法 1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
4、 供试品 供试品溶液 对照品对照品溶液 同一条件下反应 颜色 浑浊 色斑 比色 比浊 比较色斑 2. 灵敏度法 系指在供试品溶液中加入试 剂，在一定反应条件下，不得有 正反应出现。 特点：不需对照物质 特点：不需知道杂质的准确含量 3. 比较法 含量测定法：测定杂质的 绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。 特点：准确测定杂质的量， 不需对照品 三、 杂质限量的计算 97：71检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液2ml（每1ml相当于1?g的As ）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001 ，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g 已知：C
5、1 ?g/ml110?6 g/ml V2ml L0.0001% 第三节 一般杂质检查 一、一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比 色管应配对，刻度线高低相差不 超过 2mm，砷盐检查时导气管 长度及孔的大小要一致 （2）对照品与供试品同步操作 2. 正确的比色、比浊方法 3. 检查结果不符合规定或在限 度边缘时应对供试管和对照管 各复查二份 二、氯化物检查法 （一）原理 对照法 （二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下 规定量的供试品，加水溶解使成 25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸 使成中性），再加稀硝酸10ml；溶 液如不
6、澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加水使成约40ml， 摇匀，即得供试溶液。另取各药品项 下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml 纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水 使成40ml，摇匀，即得对照浴液。 于供试溶液与对照溶液中，分别加入 硝酸银试液1.0ml，用水稀释使成50ml ，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色 背景上，从比色管上方向下观察，比 较，即得 （三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10?gCl?/ml，50ml 溶液中含5080?g的Cl?所显浑浊梯度 明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 （1）加速AgCl浑浊的形成； 2. 反应需在硝酸酸性条件下 进行，且以50ml
7、供试溶液中含稀 硝酸10ml为宜。 （3）避免弱酸银盐如碳酸银、 磷酸银以及氧化银沉淀的形成。 （2）产生较好的乳浊； 3. 试剂：硝酸银 4. 供试液和对照液稀释后， 再加硝酸银溶液，使生成白色 浑浊而不是白色沉淀 6. 比浊方法：同置于黑色背 景上，自上向下观察。 7. 平行操作原则 5. 避光、暗处放置5分钟后比 浊，因氯化银见光易分解。 （四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处 理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法 2倍量的供试品 20ml稀硝酸 水 约80ml 供试品 对照品 硝酸银试液1.0ml 加水至 50ml 硝酸银试液1.0ml 反复过滤 等分 滤液+ （弃去） 标准氯
8、化钠溶液 加水至 50ml （2）外消色法：如高锰酸钾 中氯化物的检查，可先加乙醇适 量，使其还原褪色后再依法检查 . 如枸橼酸铁铵中氯化物的检 查。 2. 当有其它干扰物质存在 时，必需在检查前除去 I2 Cl- 还原剂 I- Cl- NH3H2 O AgNO3 AgI+ Ag(NH3)2Cl 过滤 Ag(NH3)2Cl HNO3 AgCl白色浑浊 （1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 I- Cl- NH3H2 O AgNO3 AgI+ Ag(NH3)2Cl 过滤 Ag(NH3)2Cl HNO3 AgCl白色浑浊 方法一 I- Cl- I2 Cl- 方法二 Ch.P（2005）
9、 H2O2+H3PO4 （3）溴化物中氯化物的检查 Br- Cl- HNO3 +H2O2 Br2 Cl- Cl- Cl- 3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤 液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取 滤液进行检查。 4. 有机药物中有机氯杂质的 检查，具体情况，具体分析。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇 、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解 后进行检查。 三、硫酸盐检查法 （一）原理 对照法 （二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml， 50ml溶液中含0.10.5mg所显浑 浊梯度明显，相当于标准K2SO4 溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下 进行，且以50ml
10、供试溶液中含 稀盐酸2ml为宜。 3. 试剂：氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后，再 加氯化钡溶液，使生成白色浑 浊而不是白色沉淀 若供试品有色，也可用内消 色法即倍量法处理。 （三）干扰及排除 5. 比浊方法：同置于黑色背 景上，自上向下观察。 四、铁盐检查法 1. 原理 对照法 （一）硫氰酸盐法 Ch.P（2005）、USP（29） 2. 检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定 量的供试品，加水溶解使成25ml，移 置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml 与过硫酸铵50mg，用水稀释使成 35ml后，加30%硫氰酸铵溶液3ml， 再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显 色，立即与
11、标准铁溶液一定量制成的 对照溶液（取各药品项下规定量的标 准铁溶液，置50ml纳氏比色管中， 加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫 酸铵50mg，用水稀释使成35ml后， 加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适 量稀释成50ml，摇匀）比较，即得 3. 测定条件 （1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸 铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防 止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀 释而成，标准铁溶液10?g Fe3+/ml， 50ml溶液中含1050?g的Fe3+显色梯度 明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml （2）反应需在盐酸酸性条件下进 行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸 4ml为宜
12、。 （3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰 酸铵，使反应向正反应方向进行 （4）检查Fe2+和Fe3+ （5）铁盐检查时，加过硫酸 铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防 止光线使硫氰酸铁还原或分解 褪色。 加硝酸后加热也可氧化Fe2+为 Fe3+ （6）比色方法：同置于白色背 景上，自上向下观察。 4. 干扰及排除 （1）为了提高灵敏度或供试管与对 照管色调不一致时，可用正丁醇提取后 ，分取正丁醇层比色。 （3）干扰离子的影响 （2）具环状结构的有机药物， 需经700800炽灼破坏处理后再 依法检查。 （二）巯基醋酸法 BP（2005） 对照法 本法灵敏度较高，但试剂较贵 五、重金属检查法 以铅为代
13、表 中国药典（2005年版）共收 载四法。 （一）第一法 硫代乙酰胺法 1. 原理 对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物 。 2. 测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（ 加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临 用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10?g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中 含1020?g的Pb2+。 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为33.5。 （3）显色剂：从Ch.P（1990）开始 改用硫代乙酰胺做显色剂 （1）供试品如有色，需经处理后方 可检查。 A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖 溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法 C.
14、 改用第四法，微孔滤膜过滤法 3. 干扰及排除 （2）若供试品中有微量Fe3+存 在，会氧化硫化氢生成单质硫， 干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸 羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为 Fe2+，可消除干扰 （3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中 生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩 余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩 蔽，然后用第三法检查 （4）若药物本身能生成不溶性硫化物 时，可加入掩蔽剂消除干扰。如 ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下 加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查 （二）第二法 炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水 、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处
15、理后，依一法检查。 1. 原理 对照法 2. 操作方法 含钠及氟的有机药物应用铂坩 埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿 （因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重 金属） （三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀 酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比 妥类。 1. 原理 对照法 2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠 （四）第四法 微孔滤膜法 适用于含25?g重金属杂质及有色 供试液的检查。 依一法检查，结果微孔滤膜过滤后 比较色斑。 USP（29）检查重金属时，除用供试 管、对照管，还规定用监控管，三管同 法检查。 我国药品检验操作标准中规定， 检查新产品中重金属时，应用该法。 BP（2005）检查重金属时，亦采用</p></p>
