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1、 第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 药物分析课件 上一内容 下一内容 回主目录O返回 基本要求 掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检 查和含量测定的原理与特点。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法 与含量测定。 了解：影响药物稳定性的因素、体内样品 与临床监测方法。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 基本内容 一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 五、体内药物分析 上一内容 下一内容 回主目录O返回 （一）基本结构：苯乙胺或儿茶酚胺类 * 第一节 结构与性质 上一内容 下一内容 回主目录O返回 盐酸克仑特罗 代表药物 （二）化学性质 （1）弱碱性：具有脂烃胺
2、 侧链，其氮为仲胺氮。 （2）酚羟基特性：具有邻苯 二酚或苯酚结构，酚易氧化 ，多元酚更易氧化显色。 （3）光学活性：本类药物大多 具手性碳原子，具有旋光性。 （4）芳伯氨基特性 上一内容 下一内容 回主目录O返回 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 一、与三氯化铁反应 具有酚羟基的本类药物 高铁离子价 有多高？ 上一内容 下一内容 回主目录O返回 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 二、与甲醛-硫酸反应 具有酚羟基的本类药物 请看具体例子 上一内容 下一内容 回主目录O返回 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 一、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应 药物三氯化铁甲醛硫酸 肾上腺素0.1mol/L盐酸液
3、中显翠绿色，加氨试 液显紫色，紫红色 红色 重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红 色 淡红色 盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕 红 盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显 蓝紫色，红色 棕色，暗紫色 盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色 上一内容 下一内容 回主目录O返回 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 三、氧化反应 酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色 肾上腺素 碘或过氧化氢 中性或酸性 肾上腺素红 放置 棕红色多聚体棕红色多聚体 盐酸异丙肾上腺素 偏酸性条件 碘 异丙肾上腺素红 硫代硫酸钠 淡红色溶液淡红色溶液 重酒石酸 去甲肾上腺素
4、 酒石酸氢钾饱和液 pH 3.56pH 3.56 碘试液 放置5min 硫代硫酸钠 溶液为无色或仅显 微红色或淡紫色 肾上腺素 或盐酸异丙肾上腺素 明显的红棕色 或紫色 书上说的是 还原性反应 上一内容 下一内容 回主目录O返回 四、双缩脲反应 是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于 盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱鉴别： D CuSO4 + NaOH显蓝紫色 乙醚，醚层(紫红色)水层(蓝色) 盐酸麻黄碱 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 上一内容 下一内容 回主目录O返回 五、与亚硝基铁氰化钠的反应 重酒石酸间羟胺 红紫色 亚硝基铁氰化钠试液 丙酮（无甲醛）、碳酸氢钠 脂肪族伯胺的专属反应（Rimini
5、反应） 上一内容 下一内容 回主目录O返回 第二节 鉴别试验第二节 鉴别试验 六、UV和IR 药物溶剂 浓度 (mg/ml) nm (nm) 吸收度 (A) 重酒石酸间羟胺水0.10272 盐酸异丙肾上腺素 水0.052800.50 盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280 盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263, 270 盐酸苯乙双胍水0.012340.60 盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243, 296 硫酸沙丁胺醇水0.08274 盐酸伪麻黄碱水0.50251, 257, 263 上一内容 下一内容 回主目录O返回 一、酮体检查 第三节 特殊杂质与检查 杂质来源 原料残存
6、检查方法 含量测定法（UV法） 上一内容 下一内容 回主目录O返回 一、酮体检查 生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体 杂质。 降解产物 肾上腺素红 多聚体 上一内容 下一内容 回主目录O返回 三、三、Detection of specific impuritiesDetection of specific impurities 通过 UV 光谱 检测 上一内容 下一内容 回主目录O返回 检查原理：利用酮体在310nm波长处有最大吸收， 而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓 度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。 例如：肾上腺素本项检查 配2.0mg/ml =31
7、0nm A0.05 盐酸去氧肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.02 盐酸异丙肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.15 上一内容 下一内容 回主目录O返回 药物杂质 溶剂 C(mg/ml ) (nm) A 肾上腺素 肾上腺酮 HCl(92000 ) 2.0 3100.05 盐酸去氧肾上腺素 酮体 水 2.0 3100.20 重酒石酸去甲肾上腺素 去甲肾上腺 酮 水 2.0 3100.05 盐酸异丙肾上腺素 酮体 水 2.0 3100.15 盐酸甲氧明 酮胺 水 1.5 3470.06 紫外分光光度法检查酮体的条件及要求 上一内容 下一内容 回主目录O返回 例 中国药
8、典（2010年版）规定肾上腺素中检查 酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液（ 92000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于 310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知 酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453， 肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中 酮体的限量。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 光学纯度检查 光学纯度检查： 药药物 溶剂剂 C(mg/ml ) 比旋度 肾肾上腺素 HCl(92000 ) 20 -50.0-53.5 盐盐酸去氧肾肾上腺素 水 20 -42-47 重酒石酸去甲肾肾上腺素 水 50 -10.0-12.0 盐盐酸麻黄碱 水 50 -33-35.5 盐盐
9、酸伪伪麻黄碱 水 50 +61.0+62.5 手性碳原子 上一内容 下一内容 回主目录O返回 高低浓度对比法: 1mg/ml,2g/ml 单个杂质峰面积不得大 于对照溶液主峰面积 （0.2%)；各杂质峰面 积的和不得大于对照溶 液主峰面积的2.5倍（0.5%). 1.肾上腺素采用HPLC法。 有关物质检查 上一内容 下一内容 回主目录O返回 2.盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查PC法 样品制备：本品甲醇溶解即得 展开：7.550 cm，EtOAc-ethanol-water (6:3:1) 显色：10铁氰化钾10亚硝基铁氰化钠 10NaOH 检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定 上一内容 下一
10、内容 回主目录O返回 一、非水溶液滴定法 利用本类药物分子中的芳伯氨基和侧 链脂烃胺的碱性，在冰醋酸溶液中，用 高氯酸液的滴定，以结晶紫为指示剂， 也可用电位法指示终点。 第四节 含量测定 上一内容 下一内容 回主目录O返回 非水溶液滴定法(弱碱性) l为什么要应用非水滴定法？ l这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴 定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能 获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水 溶液中的pKb 10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸 根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都 能顺利进行滴定。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 (一) 基本原
11、理 当HA酸性较强时，反应不能定量 完成，必须除去或降低HA的酸性 ，使反应顺利地完成。 BH+A- + HClO4BH+ClO4 + HA 游离碱类盐被置换出的弱酸 因此，要根据不同情况采用相应测定条件。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 (二) 一般方法 供 试 品 + 冰 醋 酸 10ml30ml若供试品为氢卤酸盐再 加5%醋酸汞的冰醋酸液 3ml5ml 高氯酸滴定液滴定 以空白 试验校 正 以消耗标准 液8ml计算 结 果 指示剂：结晶紫 上一内容 下一内容 回主目录O返回 (三）讨论 Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂 Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂 Kb
12、10-12 选醋酐作溶剂 适用范围 Kb 10-8的有机碱盐。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 HA不同，对滴定反应的影响也不同。 盐的滴定 置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱 结合的较弱的酸（HA）。 HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3 在HAc中酸强度不相同。 HClO4HBrH2SO4 HClHNO3其它弱酸 在水中酸强度相等 上一内容 下一内容 回主目录O返回 a. 氢卤酸盐的测定 排除方法： 加入过量的HgAc2/HAc溶液 氢卤酸HAc中酸性较强，对滴定有影响。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 b. 硫酸盐的测定，如硫酸特布他林。 直接滴定法 注意
13、硫酸盐的结构，正确判断反应的摩 尔比。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 c. 硝酸盐的测定 HNO3在冰HAc中为弱酸，不影响滴定 突跃。 HNO3具有氧化性，应采用电位法指示 终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。 d. 磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 最常用的指示剂是 结晶紫 Crystal Violet（CV） 紫 蓝 蓝绿 黄绿 黄 （碱性区）（酸性区） 终点的颜色应用电位法校准。 终点指示方法 上一内容 下一内容 回主目录O返回 注意事项 a. 水分的影响及排除 (CH3CO)2O + H2O 2CH3COOH b.
14、标准溶液的稳定性 上一内容 下一内容 回主目录O返回 二、溴量法 重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素原料药 基本原理： 上一内容 下一内容 回主目录O返回 基本操作：供试品精密称定加水溶解后 精密加溴滴定液盐酸放置并振摇加碘 化钾振摇用Na2S2O3滴定至近终点加淀 粉指示液继续滴定至蓝色消失。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 游离溴及碘极易挥散，操作过程中防 逸失 不能加入太过量的溴液，以防酚羟基 氧化或溴化。一般以过量2为宜。 平行条件作空白，校正操作中溴及碘 挥发。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 三、亚硝酸钠法 盐酸克伦特罗，芳伯氨基，重氮化，永停滴定 法指示终点 上一内容 下一
15、内容 回主目录O返回 四、紫外分光光度法： 苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫 外吸收，Chp2015采用这种方法测定多种紫类 药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺 注射液。 比色法： 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反 应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色 ，然后进行比色测定。Chp2015采用比色法测 定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素。 上一内容 下一内容 回主目录O返回 四、四、AssayAssay 四、UV和比色法 五、 HPLC 瘦肉 精 上一内容 下一内容 回主目录O返回 六、 体内药物分析(GC-MS) 动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定 盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。 克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其
