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1、<p><p>Chapter 31 抗菌药物的合理应用 P415 Optimal antibiotic therapy strategies l抗菌药物的辉煌发展史（了解） l抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉） l抗菌药物合理应用的必然性（了解） l抗菌药合理应用原则优化抗生素治疗策略 抗菌药物治疗性应用的原则 （掌握） 抗菌药物预防性应用的原则（熟悉） Outline 磺胺类 (百浪多息) l20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创 了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细 菌性传染疾病得到控制。 抗菌药物的辉煌发展史 1928年弗莱明发明青霉素，1941年上
2、市，标 志着人类进入抗生素时代 青霉素在二战硝烟 中神奇的疗效使所 有人都为之欢呼！ l1944年链霉素问世，用于结核病治疗。 目前氨基苷类有10余个品种。 l1952年红霉素问世，近年来新大环内酯 类有新发展； l6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类 开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前 投入市场超过200种。 抗菌药物 “大爆发” 抗生素：万用灵药？ l随着时间的流逝，青霉素似乎 变得不再那么强大 l产生耐药性、二重感染 l出现新的感染或已控制感染“死 灰复燃” .HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病 .肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 .MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐 药
3、结核菌、肺炎链球菌 .非典型性肺炎、马尔堡病毒 抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一， 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国 内耗量最大的药物： l抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 l住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而 根据药敏实验而选择的只占14 。 住院患 者的大 处方79 含有 抗菌药 回扣高 ，医生 都抢着 开！ 2003年度上海与国际药品销售比较 l抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 l销
4、售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药 滥用误区 抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反 复应用的化学治疗药物敏感性降低或 消失的现象。 Result of antibiotic abuse 滥用 二重感染 过敏反应 感染未有效控制,反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。 细菌耐药的现状 4040年代年代 纯化获得青霉素纯化获得青霉素 6060年代研制成年代研制成 第一代头孢菌素第一代
5、头孢菌素 各种各种? ?- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 广泛应用于临床广泛应用于临床, ,特别是三代头孢特别是三代头孢 针对各种抗生素的耐药针对各种抗生素的耐药 菌显著增多菌显著增多 几十年来抗生素几十年来抗生素 的进一步开发的进一步开发 对抗耐药的新药的不对抗耐药的新药的不 断研制开发断研制开发 细菌优胜劣汰，耐药菌细菌优胜劣汰，耐药菌 队伍不断壮大队伍不断壮大 PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱?-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶 9090年代后年代后面临的面临的耐药性问题耐药性问题 耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠
6、球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 l信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结 束！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素 时代”！（Post-antibiotic era） 抗菌药物合理应用的必然性 l“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； l感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 目前需要的是: 优化抗生素治疗 优化抗生素治疗策略目标 l清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗 菌治疗的首要目的 l防止和减少不良反应的发生 l
7、减少和预防耐药 l节约医疗费用 抗菌药物治疗性应用的基本原则 l强调抗菌药物的应用指征 l尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感 试验结果选用抗菌药物 l按药物的PD/PK特点选择用药 l抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点制订 l强调综合治疗，提高机体抵抗力 l强调个体化给药 - -优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略 一、强调抗菌药物的应用指征 次要指征：由部分真菌、结核杆菌 、支原体、衣原体、螺旋体、立克 次体及部分原虫等所致的感染 下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！ 主要指征：细菌性感染 二、尽早查明感染病原，根据病原种
8、类及 药物敏感试验结果选用抗菌药物 l有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应 根据病原菌种类及药敏结果而定。 l无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治 疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳 的患者调整给药方案。 PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论 方案 时间 浓度 组织 体液 感染 部位 毒理 抗菌 作用 A A U 药动学 药效学 三、按照药物的PD/PK特点选择用药 “ “理想理想” ”品种品种 独特 高 根据药动学特点选择抗菌药（PK） 根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。
9、 根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用） 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青 霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比 血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类 、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓 度的数倍以上。 根据药效学特点选择抗菌药-
10、 PD 抗菌活性 ?主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations) ? 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 NPAE (抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触， 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后， 细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类： ?MIC、MBC的缺点（缺憾）： 不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有 抗生素接触后产生的持续
11、抑制作用 类： “浓度依赖型浓度依赖型”抗生素抗生素 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 定义：定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密 切。当血药浓度当血药浓度远超过远超过MICMIC甚至达到甚至达到8 810MIC10MIC时，才达到最 时，才达到最 大的杀菌效应大的杀菌效应 特点：特点：浓度依赖性，并有较长的抗生素后效应 有较长的抗生素后效应（PAEPAE） 用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐给药间隔时间也逐渐 转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血监测血 药浓度药浓度，保证其，
12、保证其安全性安全性 II类： “时间依赖型时间依赖型”抗生素抗生素 代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素 类等。 此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与 Cmax关系较小 特点：特点：时间依赖性，时间依赖性，极短的PAE者。 用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超 过MIC的血药浓度（T&gt;MICT&gt;MIC至少至少在在40405050时时，才，才 可能提供可能提供最优化的疗效最优化的疗效和产生和产生最低细菌耐药性）最低细菌耐药性） 类： 时间依赖性又有后效应 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯 类、糖肽类及肽类
13、抗真菌药等 此类药物具时间依赖性，而与Cmax关系相对 较小。 用药方案：维持较为稳定的超过MIC剂量间 隔期的血药浓度略低于MIC（因有PAE）。 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、 病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生 理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 l抗菌药物的选用剂量 l给药次数 l给药途径 l疗程 l联合用药 给药剂量 按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 l较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败 血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部 位的感染（如中枢神经系统感染等） l较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感 染，由于多
14、数药物尿药浓度远高于血药浓度。 给药途径 l轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感 染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情 好转应及早转为口服给药。 l抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应 用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引 起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限 于少数情况。 给药次数 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉 素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次 给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重 症感染者例外)。 疗 程 抗菌药物疗程因感染不同而异 l一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296 小时，特殊情况，妥善处理。 l败血症、
15、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤 寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和 扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗 程方能彻底治愈，并防止复发。 联合应用 l联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗 效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降 低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到 上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合 用药必须有明确的指征。 (1)联合用药的指征 l病因不明的严重感染，如败血症、胸膜炎、包 括免疫缺陷者的严重感染等。 l多种细菌引起的混合感染，如慢性尿路感染、 腹膜炎、严重的创伤感染等。 l单一抗菌药不能有效控制的严重感染 如：感染性心内膜炎或败血症 。 </p></p>
