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1、以以EGFREGFR为靶点的抗为靶点的抗 肿瘤药物肿瘤药物 周晴周晴 *copyright 2006 2 n n 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(epidermal (epidermal growth factor receptorgrowth factor receptor，EGFR)EGFR)是是 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上一种广泛分布于人体各组织细胞膜上 的多功能糖蛋白，是的多功能糖蛋白，是HER/ErbB HER/ErbB 家族家族 成员之一。该家族包括成员之一。该家族包括EGFREGFR、HER2HER2 、HER3 HER3 和和HER4HER4。 *copyright 2
2、006 3 *copyright 2006 4 n n EGFREGFR的蛋白结构由三部分组成：的蛋白结构由三部分组成： 1.1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 由由621621个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。 2. 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由跨膜区：锚定在细胞膜上由2323个氨基酸残基构个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3. 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域，包含端区域，包含542542个氨基酸残基。个氨基酸残基。 *copyright
3、2006 5 EGFREGFR的配体包括表皮生长因子（的配体包括表皮生长因子（EGFEGF）、）、 转化生长因子转化生长因子TGFTGF 、amphiregulinamphiregulin、肝、肝 素结合表皮生长因子、素结合表皮生长因子、betacellulinbetacellulin等。其等。其 中中EGFEGF和转化生长因子和转化生长因子TGFTGF是是EGFREGFR最重最重 要的两个配体。要的两个配体。 *copyright 2006 6 n n EGFR EGFR 与其配体结合后在细与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同聚体包括
4、与其本身形成的同 源二聚体和与源二聚体和与erbB erbB 家族其它家族其它 成员形成的异源二聚体。成员形成的异源二聚体。 *copyright 2006 7 n n 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作在肿瘤生长和分化中起重要作 用用, ,其结构如图其结构如图a,a,当其被配体当其被配体EGFEGF活化时活化时, ,通过二聚化使胞通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活内酪氨酸激酶结构域被激活, ,从而受体被活化从而受体被活化( (图图b b、c)c)。 *copyright 2006 8 n n 受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活受体二聚体化后
5、，内在的蛋白激酶活 化，化，TK TK 磷酸化从而激活其下游的磷酸化从而激活其下游的3 3 条条 主要信号通路：主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)( P I3K)和和 丝苏氨酸蛋白激酶丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)(AKT)通路、通路、JAK JAK 和和STATSTAT通路。通路。 n n 3 3 条信号转导通路最终介导细胞分化条信号转导通路最终介导细胞分化 、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损 伤修复等一系列过程。伤修复等一系列过程。 *copyright 2006
6、9 *copyright 2006 10 n n 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)信号信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长转导途径在调节肿瘤细胞的生长 、损伤修复和生存、新生血管生、损伤修复和生存、新生血管生 成、侵袭和转移中具有重要的作成、侵袭和转移中具有重要的作 用，同时在相当一部分的人类肿用，同时在相当一部分的人类肿 瘤中都有表达。瘤中都有表达。 *copyright 2006 11 表皮细胞生长因子受体（表皮细胞生长因子受体（EGFREGFR）广）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中细胞当中 ： n n 非小细胞肺癌非小细胞肺
7、癌 n n 乳腺癌乳腺癌 n n 结直肠癌结直肠癌 n n 胃癌胃癌 n n 前列腺癌前列腺癌 n n 卵巢癌卵巢癌 n n 头颈部肿瘤头颈部肿瘤 *copyright 2006 12 n n 以以 EGFREGFR为靶点的药物主要为靶点的药物主要 有有 : : 1.1.作用于受体胞内区的小分子作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制 剂剂(TKI)(TKI) 吉非替尼、吉非替尼、erlotiniberlotinib、EKB-569EKB-569、PKI-166PKI-166 、GW-2016GW-2016及及CI-1033CI-1033 2.2.作用于受体胞外区的作用于受体胞外区
8、的单克隆抗体单克隆抗体(MAb)(MAb) 西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab)(cetuximab)、ABX-EGFABX-EGF及及 EMDEMD 7200072000等。等。 3.3.其他类其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。：如免疫导向治疗、基因治疗等。 *copyright 2006 13 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)(TKI) *copyright 2006 14 n n 酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（TKTK）抑制剂是一种）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。的小分子物质。 n n 酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（TK
9、TK）抑制剂能竞争）抑制剂能竞争 性地与性地与ATPATP结合位点结合从而阻结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体（断配体激活表皮生长因子受体（ EGFREGFR）。他们的小分子结构使其）。他们的小分子结构使其 能轻松地进入肿瘤并且能通过口服能轻松地进入肿瘤并且能通过口服 用药。用药。 *copyright 2006 15 n n 多种酪氨酸激酶抑制剂在开多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为：发中，其中最常用的为： 1.1.喹唑啉类喹唑啉类 2.pyralo-/ 2.pyralo-/吡咯并吡咯并-/-/吡啶并嘧吡啶并嘧 啶类啶类 *copyright 2006 16 喹唑啉喹
10、唑啉 n n 喹唑啉类分子能高选择性地喹唑啉类分子能高选择性地 与与EGFREGFR结合，并且是强效结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使前的研究显示这类药物能使 细胞停留在细胞停留在G1G1期。期。 *copyright 2006 17 n n GefitinibGefitinib（ZD1839ZD1839，IressaIressa）-一种选一种选 择性，可逆性的择性，可逆性的EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂。 n n ErlotinibErlotinib（OSI-774OSI-774，TarcevaTarceva）-能
11、够能够 高度特异性和可逆性的与细胞高度特异性和可逆性的与细胞EGFREGFR的的TK TK 结合，在我国目前已被批准用于结合，在我国目前已被批准用于NSCLCNSCLC、 胰腺癌。胰腺癌。 n n Lapatinib (GW572016)Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR EGFR 和和 Her2 Her2 的的TK TK 部分的两个靶点，主要不良反部分的两个靶点，主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。 *copyright 2006 18 n n Ge
12、fitinib Gefitinib 于于2003 2003 年年5 5 月被美国月被美国FDA FDA 批准批准 ，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)(NSCLC)，并已于，并已于2005 2005 年年3 3 月在中国获月在中国获 准上市。准上市。 *copyright 2006 19 n n GefitinibGefitinib（ZD1839ZD1839，IressaIressa）能抑能抑 制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）、前列腺癌、）、前列腺癌、
13、卵卵 巢癌巢癌、乳腺癌、乳腺癌、结肠癌结肠癌和外阴癌。和外阴癌。 n n GefitinibGefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面可竞争性结合于细胞表面的表面 生长因子受体生长因子受体- -酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（EGFR-TKEGFR-TK ） 催化区域催化区域Mg-ATPMg-ATP结合位点上，截断结合位点上，截断EGFREGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。作用。 *copyright 2006 20 n n 在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时，制肿瘤细胞时， Gefitini
14、bGefitinib 表现出剂量依表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的，赖性的协同作用。同样的， GefitinibGefitinib 在在 与放射治疗同时应用时，也具有累加和协与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。同作用。 *copyright 2006 21 pyralo-/pyralo-/吡咯并吡咯并-/ -/吡啶并吡啶并 嘧啶嘧啶 n n 这类化合物对这类化合物对EGFREGFR酪氨酸激酪氨酸激 酶也具有高度的选择性。酶也具有高度的选择性。 *copyright 2006 22 n n CI-1033CI-1033一种不可逆的一种不可逆的EGFREGFR酪氨酸酪氨酸 激酶抑制剂
15、。激酶抑制剂。 n n PKI 166-PKI 166-在体内实验中，口服应用在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFREGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 n n PD 158780-PD 158780-吡啶并嘧啶的一种衍生吡啶并嘧啶的一种衍生 物，能有效地对抗物，能有效地对抗EGFREGFR家族的所有成家族的所有成 员。员。 *copyright 2006 23 单克隆抗体单克隆抗体(MAb)(MAb) *copyright 2006 24 n n 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 （EGFREGFR）的单克隆抗体与）的单克隆抗体与EGFREGFR结合时，结合时， 具有更高的亲和力，因此阻断具有更高的亲和力，因此阻断EGFREGFR介导的介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。式。 *copyright 2006 25 n n 表达表达EGFREGFR的的健康健康细胞具有较低的更新率，细胞具有
