第十一章-细胞增殖和凋亡异常与疾病

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1、1 第十一章 细胞增殖和凋亡 异常与疾病 施海燕 2 第一节 细胞增殖异常与疾病 第二节 细胞凋亡异常与疾病 3 细胞增殖、分化和凋亡细胞增殖、分化和凋亡 正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行 着增殖、分化或凋亡过程。 在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍 ，将使机体内特定的细胞、组织乃至器官 产生结构、功能或代谢的异常，导致疾病 发生 。 第二节第二节 ApoptosisApoptosis 5 由希腊词Apo和ptosis构成，意为分离与脱落 花瓣的凋谢或树叶的枯落 或细胞脱落离体 或细胞裂解为若干凋亡小体 ApoptosisApoptosis 6 由体内外因素触发细胞内预存的死亡 程序而导

2、致的细胞死亡过程称为细胞凋亡（ apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。 凋亡的概念凋亡的概念 7 细胞凋亡的细胞凋亡的生理生理意义意义 维持机体内环境稳定 确保正常发育、生长 发挥积极的防御功能 8 细胞凋亡的细胞凋亡的病理病理意义意义 q凋亡不足该“死”的细胞未死 v肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等 q凋亡过度不该“死”的细胞死了 v爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌 缺血/再灌注损伤等 9 2002年10月7日英国人悉尼布雷诺 尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约 翰苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方 面的研究荣耀地获得诺贝

3、尔生理与医学 奖 。 一一 概述概述 u细胞凋亡的概念 u细胞凋亡的生理和病理意义 u细胞凋亡的形态学和生化学改变 u细胞凋亡与坏死的区别 11 坏死 凋亡 炎症 凋亡小体 吞噬 12 细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的形态学改变 包括以下典型改变： 空泡化 固缩 出芽 边集 凋亡小体 13 细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis） n n凋亡细胞表面微绒毛消失，与周围细胞分离凋亡细胞表面微绒毛消失，与周围细胞分离 n n胞膜空泡化（胞膜空泡化（BlebbingBlebbing）、细胞固缩（）、细胞固缩（

4、CondensationCondensation） n n出芽和染色质边集出芽和染色质边集 n n凋亡小体（凋亡小体（Apoptotic bodyApoptotic body） 凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜 ) APLAPLApoptosisApoptosis 14 12 3 4 56 7 1、细胞变形，空泡化，出现固缩； 2、核仁裂解； 3、染色质边集，边缘成半月形； 4、核固缩； 5、核裂解； 6、出芽； 7、形成泡状凋亡小体 15 细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的形态学改变 染色质边集：是指细胞凋亡晚期核质高度 浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的 边缘，呈新月形或马蹄形分布的

5、现象。 凋亡小体: 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆 和或核碎片，形成泡状小体，是凋亡细胞 特征性的形态学改变。 16 内源性核酸内切酶激活及其作用 DNA的片段化“梯”状条带 凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用 2 2、细胞凋亡的生化学改变细胞凋亡的生化学改变 17 18 定义 天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，是一组对底物天冬氨酸部位 有特异水解作用，活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。家族成员 以序号区分为caspase1-14。可分为启动型(8-10)和效应型 (367)两类。 在凋亡中的主要作用 灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）； 直接作用与核膜下lamins构成的板层结构，使崩解并导

6、致染 色质浓缩； 分解与细胞骨架构成相关的蛋白，使细胞结构重组，形成凋 亡小体； 瓦解核结构成核碎片。 CaspaseCaspase家族家族 19 坏死凋亡 有无3. 基因调控 有无6. 凋亡小体 溶酶体相对完整，局部无炎 症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应5. 炎症反应 DNA片段化（180-200bp）,电 泳呈“梯”状条带 弥散性降解，电泳呈均一DNA片 状 8. DNA电泳 胞膜及细胞器相对完整细胞 皱缩，核固缩 细胞结构全面溶解、破坏、细 胞肿胀 4. 形态变化 主动过程，有新蛋白合成， 耗能 被动过程,无新蛋白合成,不耗 能 7. 生化特点 较弱刺激，非随机发生强烈刺激,随机发生2.

7、 诱导因素 生理性或病理性，特异性病理性,非特异性1. 性质 细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别 20 凋 亡 诱 导 因 素 受 体 cAMP Ca2+ 神 经 酰 胺 死 亡 信 号 凋 亡 相 关 基 因 激 活 DNase 激活 Caspaes 激活 巨噬细胞 吞噬分解 凋亡细胞 信号转导激活执行清除 凋亡的过程凋亡的过程死亡程序死亡程序 二二 细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 22 1、 凋亡信号 2、 凋亡信号转导 3、 细胞凋亡的执行 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬 细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 4、 细胞凋亡的基因调控 23 1、 细胞凋亡调控相

8、关的信号 2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路 4、 细胞凋亡调控相关的酶 5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬 细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控 3、 细胞凋亡调控相关的基因 24 （一）（一）细胞凋亡信号细胞凋亡信号 1生理性信号：糖皮质激素、甲状腺素、TNF等 诱导凋亡；睾丸酮不足、促肾上腺皮质激素不足 促进凋亡。 2.病理性信号：生物及化学毒素、病毒感染、射 线、应激和化疗药等。与有害因素的种类、强度 、和持续时间有关。 25 病理性信号 通过以下环节： （1）氧化应激的作用，活性氧生成增多； （2）死亡受体的激活，是一组TNF受体基因超家 族的成员，包括Fas、TNFR1、死亡受体3-5

9、（ death receptors，DR345）； （3）线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线 粒体跨膜电位的明显下降； （4）钙稳态失调，激活核酸内切酶等。 26 （二）（二）凋亡的凋亡的信号转导系统信号转导系统： 1、Fas蛋白介导的凋亡通路 2、线粒体介导的凋亡通路（最重要） 3、内质网介导的凋亡通路 27 Fas配体是三肽链，与Fas结 合后，使Fas成为三聚体，通过一 个衔接子和caspase-8结合，活化 caspase-8，启动下游的信号转导 通路，最终介导细胞凋亡。 28 PTP：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子 29 （三）细胞凋亡的执

10、行（三）细胞凋亡的执行 Caspases 内源性核酸内切酶 其他：组织型转谷氨酰胺酶 30 1、抑制凋亡（Bcl-2） 2、促进凋亡（wtp53） 3、双向调节 （四）（四）凋亡相关基因凋亡相关基因 31 Bcl-2 B淋巴细胞瘤白血病-2基因的缩写形式， 是第一个被确认为有抑制凋亡作用的基因。 Bcl-2抗凋亡的主要机制： 1.直接抗氧化； 2.抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如cytC，AIF； 3.抑制促凋亡性调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用； 4.抑制凋亡蛋白酶的激活； 5.维持细胞钙稳态。 Bcl-2Bcl-2家族家族 32 wtp53 基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基 因发生突变

11、后反而抑制细胞凋亡。 wtp53基因诱导细胞凋亡机制： wtp53在细胞周期的G1期发挥检查点的功能， 负责检查染色体DNA是否损伤，一旦发现有缺陷就 刺激CDI的表达，阻滞细胞周期，并启动DNA修复 ；如果修复失败，p53则启动细胞凋亡机制，把可 能演变为恶性肿瘤的细胞消灭在萌芽之中。（“分 子警察”的美誉） 促进凋亡基因促进凋亡基因wtp53 wtp53 33 c-myc 是一种癌基因，能诱导细胞增殖，也能 诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。在c-myc基 因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用 细胞发生凋亡；反之细胞处于增殖状态。 双向调节凋亡基因双向调节凋亡基因 34 ( (五五) )

12、吞噬细胞对凋亡细胞吞噬细胞对凋亡细胞 的识别与吞噬的识别与吞噬 体外研究表明，吞噬细胞上至少有三类受体 ，可对凋亡细胞进行识别。而凋亡细胞上也有相 应的死亡标记，表明其“可食性”： 1.吞噬细胞凝集素（lectin）的作用 2.血小板反应蛋白（TSP）介导吞噬 3.磷脂酰丝氨酸（PS）受体的作用 三三 细胞凋亡调控异常细胞凋亡调控异常 与疾病与疾病 36 动脉粥样硬化 心血管疾病 心肌缺血-再灌注损伤 心力衰竭 神经元退行性疾病 阿尔茨海默病 帕金森病 多发性硬化症 病毒感染AIDS 凋亡不足 凋亡过度 凋亡不足与过度并存 肿瘤 自身免疫病 病毒感染性疾病 37 疫 四、四、细胞凋亡细胞凋亡

13、在疾病防治中的意义在疾病防治中的意义 39 1、 合理利用凋亡相关因素 2、 干预凋亡信号转导 3、 调节凋亡相关基因 4、 控制凋亡相关的酶学机制 细胞凋亡在细胞凋亡在疾病防治疾病防治中的意义中的意义 40 一、名词解释 细胞凋亡；凋亡蛋白酶（caspases）；凋亡小体 二、问答题 1. 细胞凋亡的生理与病理意义。 2. 细胞凋亡的形态和生化改变。 3. Bcl-2 、wtp53及C-myc对细胞凋亡作用及机制。 三、熟悉 试列举几种与细胞凋亡相关的疾病。 复习思考题：复习思考题： 第一节 细胞增殖异常与 疾病 细胞增殖 v细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程。 v细胞增殖通过细胞周期来实现。

14、 v细胞周期是多阶段和多因素参与的有序的调节过程 。 讨论内容 v细胞周期的概述 v细胞周期的调控（难点） v细胞周期调控异常与疾病 v调控细胞周期与疾病的防治 一、细胞周期的概述 1 v细胞周期或称细胞增殖周期，是指细胞从一次分裂 结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间。 v依不同时相特点，分为四阶段： G1期，first gap phase，DNA合成前期； S期，synthetic phase，DNA合成期；最关键！ G2期，second gap phase，DNA合成后期； M期，mitotic phase，有丝分裂期。 细胞周期 细胞周期 一、细胞周期的概述 2 v根据增殖特性的不同，

15、细胞分为三种： 周期性细胞 G0期细胞 终端分化细胞 也称 连续分裂细胞 休眠细胞 不分裂细胞 特点 按G1SG2M 四个阶段循环，连续 运转 可暂时脱离细胞周期， 不进行增殖，需适当刺 激方可返回细胞周期 一般情况下不可逆地 脱离细胞周期、丧失 增殖能力，但具有一 定生理功能 例如 表皮细胞、骨髓细胞肝细胞、肾细胞神经细胞、心肌细胞 更新 稳态更新：细胞始终 处于增殖和死亡的动 态平衡中，不断地增 殖以补充衰老脱落或 死亡的细胞。 条件性更新：在遭遇损 伤或应激等刺激后可返 回细胞周期，进行增殖 。 有迹象表明在特定的 条件下可返回细胞周 期，进行增殖。 一、细胞周期的概述 3 v细胞周期的特点： （1）单向性：细胞只能沿着G1SG2M方向推进 而不能逆行； （2）阶段性：各期细胞有不同的形态和代谢特点，细 胞可以因某种原因而停滞在某一期，待条件适合时可 以又活跃到下一期； （3）检查点：各期交叉处存在着checkpoint，决定细 胞下一步的增殖趋向；(难点) （4）细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信 号和条件等密切相关。 二、细胞周期的调控 v细胞周期存在一个非常严密的调控系统， 使各类细胞可以根据机体的需要进行增殖 或处于静止状态。