NSAID过去新版

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1、NSAIDs的再评价 选择性COX-2抑制剂为重点 国家食品药品监督管理局 药品评价中心 孙 忠 实 1142 非甾体抗炎药的重要性 我国虽缺乏类似统计,但最保守估计患病率为 0.32%0.36%,即每年至少有420万人患类风湿性关 节炎(RA), 5,000万人患骨关节炎(OA)。 风湿病学分会类风湿性关节炎诊治指南2003.5.8 2004年美国报告,年龄在5277岁妇女中,有10.8% 服用NSAIDs每周6天;26.7%每周服用至少1天;每 年与NSAIDs相关死亡约16,500例;107,000例住院。 Arthritis50:24332440 2 严 重 的 5D WHO鉴于RA和

2、OA所带来的极为严重的5D： 痛苦(discomfort) 残疾(disabilit) 死亡(death) 经济损失(dollar lost) 不良反应(drug reactions) 故启动一项为期十年计划（2000年2010年），总目标 是减少患者的痛苦，使关节破坏减少25%，增强全球肌肉 与骨骼疾病患者的健康，改善生活质量，从而降低对国民 经济的负担。 3 对研发NSAIDs具有 重大影响的四件大事 4142 1950年英国布茨药厂(Boots Company)从数 百个化合物中筛选出第一个NSAIDs布洛芬, 从而开创了NSAIDs的发展新纪元，形成了 “洛芬类”、“芬酸类”、“昔康类

3、”以及 “昔布类”等一大批NSAIDs。 1,布洛芬的问市 5 1955年,温斯顿朱赫(Winston Churchill)医 师，首次应用小剂量ASA预防脑卒中,氏配制了两 种制剂，其中一种除含有镇静剂巴比妥和兴奋剂 苯丙胺外，还有ASA160mg，用于首次卒中后患者 的二级预防,并取得了显著的疗效。从而开创了 NSAIDs历史的新篇章,使ASA成为当代防治心血管 疾病的基石; 2 ,小剂量ASA预防脑卒中 6 具有突破性的进展,则是1971年John Vane发现环 氧化酶（COX）和1989年发现及有两种同工酶:即 COX-1为构建酶（生理酶）;COX-2为诱导酶(病理酶 ), 进一步阐

4、明了NSAIDs的作用机制与产生不良反应 的原因。 1977年美国首次证实ASA可预防中风,论文发 表在Stroke杂志; 近年来,发现NSAIDs对心梗、心绞痛、急性冠脉 综合征、阿茨海默病以及直肠癌,肺癌等均有一定疗 效,值得深入研究。 3, COX同工酶的发现 7 4,首次发现COX-2抑制剂增加心脑血管事件 2000年发表的VIGOR试验,首次揭示了COX-2 抑制剂有增加缺血性心脑血管疾病的危险,与萘普 生相比,RR为2.38,与安慰剂相比约增加5倍, 由此引 刮的“黑色风暴”越来越强, 在FDA于2005年4月7 日发表公报,强调谨慎使用后达到顶峰:要求将伐地 昔布出局;要求21个

5、品种加黑框警告;要求进行必要 的再评价,以澄清尚未明确的问题。 8 当代NSAIDs的特点 1,类别与品种多; 2,作用靶位相同; 3,临床应用广泛; 4,不良反应突出; 5,前景依然看好。 9 当代NSAIDs的特点 自1899年ASA问世以来,已有10多类、100余种 NSAIDs用于临床, 他们巳成为治疗RA, OA以及各种 轻到中度疼痛的一线用药, 其中不少巳成为非处方药 。 奇妙的是NSAIDs是一大类性质、结构完全不同的 化合物,却有着相似的药理作用和不良反应。 1 ,类别与品种多: 10 NSAIDs 的分类 Circulation 2005;112:759770 11 2, 作

6、用靶位相同 花生四烯酸 cox-1 特异性cox-2抑制剂 cox-2 前列腺素 前列 腺素 胃 非选择性NSAIDs 炎症部位 肠道 巨噬细胞 肾 滑膜细胞 血小板 内皮 细胞 12 AA/COX-I与COXs结合定位 13 抑制cox-2/cox-1程度比 Circulation 2005;112:759770 14 NSAIDs对COX-2/COX-1 IC50的比较 Arthriti52;19681978 15 COX-I对正常/粥样硬化动脉 内皮细胞中PGI2/TxA2的作用 16 3,临床应用广泛 炎性关节炎 痛风、假痛风关节炎 软组织风湿病 幼年特发性关节炎 痛经、牙痛、头痛 术

7、后痛 癌痛 发热 预防栓塞 老年痴呆? 结直肠癌(CRC)？ 家族性腺瘤性息肉(FAP)? 17 防治心脑血管病的基石阿司匹林 18 急性冠脉综合征 八十年代初,心血管疾病的一个重大进展,是发现心绞痛 与急性心肌梗死具有相同的病理组织学特点,即约90%的冠 状动脉血管内存在血栓。不久形成了急性冠脉综合征 (Acute Coronary Syndromes,ACS)的概念,即ACS包括不稳定 型心绞痛(UA) 、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI),ST段抬高 心肌梗死(STEMI),而血小板的激活和聚集、各种血小板因 子的释放是触发ACS的核心环节,从不同水平和通路全面强 化抗血小板治疗是AC

8、S现代治疗的基础。 19 急性冠脉综合征 现代认为ACS是全身性、系统性、连续性的临床病谱, 应从易损斑块、易损血液、易损血管、易损心肌到易损病 人全面、整体考虑防治方法。 血栓形成不是一个独立的临床疾病,它是多种疾病的病 因或并发症,如动脉粥样硬化,冠心病、脑血管病、手术、 外伤、深部静脉血栓以及肺栓塞等,因此,抑制血栓形成巳 成为预防各种心血管疾病的重要靶目标,药物治疗也不限于 抗血小板药,调血脂药、ACEI、受体阻滞剂、CCB、抗氧 化剂以及抗生素等均有一定疗效。 20 阿司匹林的现在焕发青春 自80年代未起,一系列大规模、多中心RCT广泛开展,包 括针对治疗AMI、不稳定型心绞痛、AC

9、S的RCT;二级预防 心梗后、血管重建后的RCT;一级预防RCT;脑血管病等RCT, 均取得了丰硕的成果。如1994年一项抗血小板RCT试验的 Meta分析,涉及54,000例心梗、卒中、TIA患者,用ASA治疗 23年,可减少40/1000人死亡 一个百年老药,经受了历史的考验,跃变为防治 心血管疾病的基石。 21 ASA的疗效 适应证获益幅度 AMI减少24人/1000人死亡，疗程5周 不稳定型心绞痛减少50个事件/1000人，疗程6个月 二级预防 心梗后 冠心病/TIA后 减少36个事件/1000人，疗程2年 减少38个事件/1000人，疗程2年 一级预防 心绞痛病人 高危病人 低危病人

10、 减少51个事件/1000人，疗程4年 减少5个事件/1000人(男)，疗程1年 减少4个事件/1000人(男)，疗程5年 22 ASA治疗急性缺血性脑卒中的疗效 终点 中国急性脑卒中试验n=20000国际脑卒中试验n=19435 阿司匹林非阿司匹林2p阿司匹林非阿司匹林2p 死亡3.33.90.049.09.4NS 死亡和非致死 性CVA 5.35.90.0311.312.40.05 复发CVA1.62.10.012.83.90.001 出血性CVA1.10.9NS0.90.8NS 死亡或依赖30.531.60.0862.263.50.07 注：1. CVA: 脑血管意外的%数值(对2p者除

11、外)。 2. 国际脑卒中试验(IST)是随访2周，除死亡或依赖者外评价为6个月的评价。 3. 中国急性脑卒中试验(CAST)是随访4周。 4. 用ASA治疗2-4周可减少10/1000人死亡或卒中复发 Circulation. 2000; 101:1206-1218 23 ASA在脑卒中一级预防的应用 最近完成的一项里程碑式的卒中一级预防研究 妇女健康研究(WHS),为多中心RCT,共纳入39,876 例身体健康、年龄45岁妇女,随机分为ASA组 ,100mg/隔日1次或安慰剂治疗,连续10年,监测第一 次出现严重心血管事件(包括心梗卒中或心血管所 致死亡)的发生率,最终结论如下: N Eng

12、l J Med 2005;352:12931304 24 ASA在脑卒中一级预防的应用 ,首次证实ASA对卒中一级预防的益处:ASA组与安 慰剂组相比,卒中危险性降低了17%,p=0.04,尤其是缺 血性脑卒中显著下降了24%,p=0.009,非致死性脑卒中 下降了19%,p=0.02,TIA下降了22%,p=0.01; 对老年女性更有效:亚组分析显示小剂量阿司匹林 使65岁妇女约严重心血管事件显著降低了 26%,p=0.008;首次心梗降低34%,p=0.04;缺血性卒中首 次,降低30%,p=0.05; ,不增加出血性卒中的发生危险:与安慰剂组相比,并 未显著增加出血性卒中的相对危险性,R

13、R为 1.24,p=0.31。 25 ASA在脑血管病防治中的应用 根据上述WHS试验结果的提示,中国专家 的共识如下: 对年龄45岁女性,应用小剂量阿司匹林 可以减少首次卒中的风险; 对于己有冠心病的患者而言,为了预防卒 中,应该应用小剂量阿司匹林。 26 脑卒中二级预防药物的选择 27 ASA推荐适应证和剂量 适应证推荐剂量 治疗 AMI 急性栓塞性脑卒中 不稳定心绞痛 二级预防 MI、卒中、TIA以及慢 性 稳定型心绞痛 一级预防 初始剂量为160-325mg/d,以后75-160mg/d 剂量为160-325mg/d 因无明确的适应证，故对高危病人或有 冠心病发展趋势的病人75-160

14、mg/d。 28 ASA的适应证 肯定获益:急性心肌梗死，心肌梗死后的二级预防，心 绞痛,冠状动脉血运重建术,包括PTCA、支架术 后或搭桥术后,暂时性脑缺血发作(TIA),可逆 性缺血性脑血管病(PRIND)。 可能获益: 冠心病的一级预防,卒中后的即刻治疗,心房 纤颤,外周动脉闭塞性疾病,深静脉血栓, 人工瓣膜替换术后预防栓子形成。2003年卒中 指南就提出可以在缺血性卒中的早期给予阿司 匹林。 29 ASA的适应证 预防应用的获益者: 老年人; C-反应蛋白升高者(如患有炎症或肿 瘤的患者); 吸咽者; 纤维蛋白原水平正常的患者; 对各类心绞痛患者均有益。 当前问题是相当一部分患者没有很

15、好应用ASA。 30 ASA的抵抗性 1978年首次报告阿司匹林抵抗性(aspirin resistance) 以后, 1988年 、1990年、1993年、1999年、2001年、2002年又陆续报告了近百 例; 目前调查,发生率为6%10%;可能还有24%疗效降低;且分为临床 型和生化型两类; 阿司匹林抵抗性系指患者长期服用常规阿司匹林后(剂量 75mg325mg,个别用至1300mg),实验室检测发现血小板聚集能力 并未被完全抑制或仅部分抑制,从而增加了心血管事件和死亡的 风险 发生机制:可能是剂量不足;COX-2的过度表达;血小板活化“异 径”增加;单核苷酸多态性,纯合子患者比杂合子患者易发生;术