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1、 第十五章第十五章 药品质量标准的制订药品质量标准的制订 *1 药物分析中国药科大学药物分 析教研室 第一节 概述 第二节 药品质量 标准的主 要内容 第三节 药品质量 标准研究 应用示例 2 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检 验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使 用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据 第一节 概 述1 制定药品标准的目的和意义 3 药品标准的类型 国家药品 标准 临床研究 用药品质 量标准 暂行、试 行药品标 准 企业标准 4 1 中华人民共和国药品管理法1984年9月20日通过。 由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员 会第二十次会议于2001年2月
2、28日修订通过，2001年12月1日 起施行 。 第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准； 国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和中华人民共和 国药典国药典和药品标准药品标准为国家药品标准。 5 是国家监督管理药品质量的 法定技术标准； 药典收载的品种具有疗效确 切、生产成熟、产品稳定的 特点； 中华人民共和国药典 中国药典 所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典 6 2 临床研究用药品质量标准 研制的新药，为保证临床 用药的安全和使临床的结 论可靠，必须制订临时性 的质量标准,并经国家药品 监督管理部门（SFDA）药 品审评中心批准 该标准仅在临 床试验期间有 效
3、，并且仅供 研制单位与临 床试验单位使 用 7 暂行药品标准执 行两年后，如果 药品质量稳定， 该药经申请转为 正式生产时，药 品标准叫“试行 药品标准” 新药经临床试 验或使用后报 试生产时，这 时制订的药品 标准叫“暂行药 品标准” 试行药品标准执 行两年后，如果 药品质量仍然稳 定，经SFDA主管 部门批准转为“国 家药品标准 ” 暂行药品 标准 试行药品 标准 国家药品 标准 3 暂行、试行药品标准 8 4 企业标准 v 由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非 法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力 v 企业标准各指标不得低于(大都高于)法定标准的要 求，主要是增加了检验项
4、目或提高了限度标准企业 标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以 及严防假冒等方面均起到了重要作用 v 国外较大的企业均有企业标准，且技术保密 9 药品监督管理部门： v 中国药品生物制品检定所/地方药品检验所 v国家药典委员会 v国家食品药品监督管理局 药品质量标准制订的机构和有关部门药品质量标准制订的机构和有关部门 药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监 督管理部门修订/制订。 分别负责国家药品标准的起草与复核、审定、发布 10 中国药品生物 制品检定所 地方药品检验所 国家药典 委员会 国家食品药品 监督管理局 分别负责国家药品标准的 起草与复核、审定、发布 药品标准首先由
5、研制/生产单位研究起草，报送药品监 督管理部门修订/制订 药品质量标准制订的机构和有关部门药品质量标准制订的机构和有关部门 药 品 监 督 管 理 部 门 11 药品研究 生产单位 药品检验所使用单位 药品质量标准制订或修订的有关部门有关部门： a.药品生产的工艺路线，使 用的原辅料，操作条件， 生产过程中可能引入的杂 质； b.储存中降解产物以及 药品稳定性情况； c. 产品大量的测试考察 数据：质量、安全性、有 效性 药品质量检验的法定专业 机构。要深入研究生产单 位了解生产工艺、操作管 理、产品质量动态，以及 生成记录、检验数据和留 样观察材料等；还要了解 药品临床使用中的疗效和 有无不
6、良反应 医院和其他医疗单位 。药物安全、有效性 再评价、不良反应监 测 12 1).安全有效性 安全：毒副反应小安全：毒副反应小 药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成， 也 可能是由引入的杂质所造成。 对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。 药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案 、监测方法、明确应急措施。 制订药品质量标准的原则 13 有效：疗效肯定有效：疗效肯定 药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等 可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。 存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订 相应控制指标。 14 e.g. 无味氯霉素有下列晶型： A型（型）：稳定型 在肠道内难以被酯 酶
7、水解，很难吸收，生物活性很低。 B型（型）：亚稳定型 易被酯酶水解， 溶出速度比A型快，易吸收，血浓为A型的7倍 ，疗效高。 C型：不稳定型，可转化为A型。 1975年前生产的均为无效A晶型。 现在无味氯霉素混悬液中规定A晶型 不得过10%，可采用IR法，NFXIII版最先增 加了X-射线衍射法 15 2).针对性 要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质 量的因素，有针对性地规定检测项目。 要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目 及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用 药稍宽。 如：溴丙胺太林 (Propantheline Bromide) 片剂中须检查有关物质
8、水解物：9-呫吨酸 16 盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 1-(-(二乙氨基)乙基)-5-(-氟苯基)-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯 并二氮杂卓-酮二盐酸盐 5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2-氟二苯甲酮 7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 17 盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 有关物质检查 取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液 ，作为供试品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4 -苯并二氮杂卓-2-酮和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2
9、-氟二苯 甲酮盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶 液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录 B)，吸取上述 三种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，用乙 醚-二乙胺(1504)为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展 开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开 后，取出置室温放置5分钟，即用新配的展开剂按同方向重 复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供 试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对 照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1)。 18 3).先进性 质量标准中采用的方法与技术，根据项目需要 ，应尽可能采用较先进的方法与技
10、术。 例如：中国药典（2005年版 二部）已采用 的仪器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、 HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法， 被采用的次数远比以前几版药典要高得多。 已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超 过国外标准的水平。 19 4).规范性 药品质量标准的制订，要按照国家食品药品监 督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格 式进行 综上所述，对药品质量标准的制订或修订，必 须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先 进、经济合理、不断完善”的原则，使标准能起 到保证药品质量和促进对外贸易的作用 20 5、药品质量标准制订的基本步骤 文献调研 掌握研制药物在国内外
11、药典收载情况、国 内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析 方法、安全性、有效性等资料。 掌握合成工艺过程 获得中间体和溶剂信息 设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法 各分析方法进行验证 21 第二节 药品质量标准的主要内容 1.名称 正文品种收载的中文药品名称系按照中 国药品通用名称推荐的名称及其命名原则命名。 药典收载的中文药品名称均为法定名称； （1）药品名称 应科学、明确、简短（一般以24个字为宜） ； 同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现 系统性。 药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为 法定药品名称（通用名称）。 （2）避免名称 避免采用可能给患者以暗示的有关药
12、理学、治疗 学或病理学的药品名称 。 2 22 （3）外文名（拉丁名或英文名） 英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编 订国际非专利药名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,简称INN) ，以便国际交流 。 (4）中文名尽量与外文名相对应 即音对应、意对应或音意对应。 一般以音对应为主。 中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的药 品通用名称中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载 ，应采用，如未收载，则再按要求制定。 (5)化学名 根据IUPAC有机化学命名原则 有机药物化学名称应根据中国化学会
13、编撰的有机化 学命名原则命名，母体的选定应与美国化学文摘 (Chemical Abstract)系统一致。 23 (6)天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植 物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译， 如Morphinum吗啡 。 盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等 均有规定。 (7)药物商品名 药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名 称。 24 2性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常 数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。 (1)外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定
14、。 臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或 异臭杂质所带入的异臭。 遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时 ，应在检查项下另作具体规定。 (2)溶解度是药品的一种物理性质。 25 (3)物理常数 包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度 、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸 值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反 映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一 。 理化常数应该严格按照规定的方法、要求、 注意事项进行测定。 质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据 不同药品的具体情况选定。 26 3.鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪； 对于原料药，还应
15、结合性状项下的外观和物理常数进行确认。 （1）常用鉴别方法的特点 化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属 性比仪器分析法差。 紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可 提供max、min、K（min/max）及等参数。 红外光谱是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一 般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低 等优点。 色谱法色谱法利用色谱保留进行定性，专属性强。 27 （2）鉴别法选用的基本原则 方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用24种方法 进行鉴别试验，相互取长补短。 尽可能采用药典中收载的方法。 原料药一般直接
16、进行鉴别。 制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可 直接鉴别。 28 4.检查 检查项下包括有效性、均一性、纯度要求与安全 性四个方面 29 杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试验条 件的最佳化。 对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该药加 中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处 理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察 色谱法的可靠性。 30 确定杂质检查限度的基本原则 从安全有效的角度出发，合理制订杂质 限度。 杂质限度的确定很重要： 标准太低不行，影响安全性， 标准太高也不一定必要，且生产 上难以达到也不行。 应综合考虑确定一个比较合理的 限度标准。 31 （1）选择含量测定法的基本原则 化学原料药（西药）的含量测
