PKPD相关参数

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1、PK/PD相关参数timeMIC 在评价与合理使用 -内酰胺类抗生素中的意义 李家泰 北京大学临床药理研究所 评价抗菌药物治疗作用的主要参数 vPD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学参数 vPK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学参数 v抗菌药物PK/PD相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 vMIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, M

2、IC range vMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve vMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration ） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围 vED50 mg/kg, ED95 mg/kg：半数有效量，95%有效量（50% effective dose, 95% effective dose） 评价抗菌药物治疗作用的PK参

3、数 vPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （ peak serum (plasma）concentration） vCmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） vtmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（ time after doing at which maximum plasma concentration is reached） vT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） vAUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the

4、 plasma concentration time curve） vVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution ） 时间（h) 血峰浓度Peak 有效浓度 (MIC90值) 有效浓度维持时间 AUCAUC 平均血药浓度 (mg/L ) 中毒浓度 治疗范围（治疗窗） 达峰时间tmax 图1. 药时曲线及药物浓度与治疗作用关系 作用强度 评价抗菌药物PK/PD相关参数 vAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 vPeak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC v

5、Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 vTimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时 间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给 药间隔时间的百分率（%） 根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类 v浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents v时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents 浓度依赖性抗菌药物 v喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉 素，阿奇霉素，甲硝唑 v评价

6、本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC（AUIC）125 或 Peak/MIC 10-12.5 Cmax/MIC 时间依赖性抗菌药物 v-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生 素如万古霉素，及林可霉素类 v评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间 的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意 -内酰胺类抗生素 vPK/PD相关参数主要为TMIC，但

7、本类抗生素血峰 浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作 用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果 v当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或MEF conc)/MIC 3-5即有意义 S conc：Serum Concentration血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度 PK/PD参数指标的实验依据 v见图2-4 由图可见， -内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在 timeMIC达

8、到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分 别为80%与90%。 Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9 图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（ ）之间的相关图 流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎 -内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ 流感嗜血杆菌所致中耳炎 肺炎链球菌所致中耳炎 -内酰胺 大环内酯 TMP/SMZ 图3. 中耳液(middle ear fulid, MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比 值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关

9、图 Craig, w.A., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9 由图可见， 当peak MEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细 菌清除率为80-85%; 当peak MEF/MIC比值10时，细菌 清除率达到90-100% 图4 -内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即 Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图 80 60 40 20 0 青霉素类 头孢菌素类 Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44

10、由图可见， 当Time Above MIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死 亡率降至零；头孢菌素类的Time Above MIC(%)在40-50%水平时，感染动物 仍有10-20%死亡率。 Time Above MIC(%)MIC评价- 内酰胺类抗生素治疗作用的意义 1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除 率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物 峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与 timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简 单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同 细菌感染的疗效进行比较性研究。

11、 2、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治 疗。 %TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治 疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应 Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53 肺炎链链球菌 SIR 药药物治疗疗方案MIC90%TMI C MIC90 %TMI C MIC90 %TMI C AMO+CA500mg TID0.06100%155%243% Cefaclor500mg TID0.560%160%640% Cefuroxime500mg BID0.1275%235%80% Loracarbef400mg BID0.550

12、%160%817% Cefprozil500mg BID0.2575%432%160% Cefpodoxime200mg BID0.2583%221%40% Cefixime400mg QD0.559%160%640% %TMIC评价各种口服-内酰胺类抗生素治 疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应 流感嗜血杆菌 药药物治疗疗方案MIC90%TMIC AMO+CA500mg TID243% Cefaclor500mg TID820% Cefuroxime500mg BID235% Loracarbef400mg BID821% Cefrozil500mg BID817% Cefpodoxime200m

13、g BID0.12100% Cefixime400mg QD0.06100% Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53 图5 TMIC示意图（某种内酰胺类抗生素） 细菌1 MIC90=2mg/L 剂量0.5g TimeMIC(h)=4.4h 给药tid, TimeMIC(%)=55% 给药bid, TimeMIC(%)=36.7% 剂量1.0g, TimeMIC(h)=7.0h 给药tid, TimeMIC (%) =87.5% 给药bid, TimeMIC (%) =58.3% 1.0g 细菌1 MIC 2mg/L 细菌2 MIC 1

14、mg/L mg/L 小时 7.0h 0.5g 4.4h 5.5h8.5h 细菌2 MIC90=1mg/L 剂量0.5g TimeMIC(h)=5.5h 给药tid, TimeMIC(%)=68.75% 给药bid, TimeMIC(%)=45.8% 剂量1.0g, TimeMIC(h)=8.5h 给药tid, TimeMIC (%) =106.3% 给药bid, TimeMIC (%) =70.8% 根据%TMIC，调整给药方案 碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数 IPM/CSPAPM/BPMEPM 剂量 mg500500500 点滴时间 h0.50.50.5 最高血浓度 g/ml 31

15、.7-35.618.3-31.9 25.7 21.1-35.6* 半衰期 h0.70-0.870.75-1.03 1.18 0.8-1.54* AUC g.h/ml 33.6-45.315.4-39.8 28.1 28-39.6* 12小时累计尿中 回收率 60.0-69.421.5-91.557.6 Jap. 临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680 美平PK参数 健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g 30 分钟 药代动力学参数 分组组Dose AUC mg/Lh Cmax mg/L Vd L 半衰期 h

16、 CL ml/min CLr ml/min 成人0.5g28-39.621.1-35.611.7-26.10.8-1.54186.7-333126.7-251.7 成人1g66.9-77.554.8-61.612.5-231.0-1.4188.3-280131.7-198.3 老年0.558.33713.21.3138.398.3 CL: total body clearance from plasma CLr: renal clearance from plasma Vd: volume of distribution Hurst M, et al, Drug 2000 Mar:59(3):653-680 Hurs