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1、第二章 毒理学基本概念 1 第一节 毒物、毒性和毒作用 2 在一定条件下，以较小剂量进入机体 就能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生 命的化学物质称为毒物 (poison) 一、毒物及其分类 3 1工业化学品 2食品添加剂 3日用化学品 4农用化学品 5医用化学品 6环境污染物 7生物毒素 8军事毒物 9. 放射性物质 分类 4 二、毒性及其分级 指化学物质能够造成机体损害的能力。 剂量相同时，对机体损害能力越大的化 学物质，毒性越高。相对于同一损害指标， 需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。 毒性（toxicity） Toxicity is an inhe
2、rent characteristic of all chemicals and a certain dose of any substance may cause illness, injury, or death. 5 剂量是化学物质毒性的决定因素 。除了剂量外，接触条件等因素对化 学物质的毒性及性质也有影响 Paracelsus said: “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.” 6 7 化
3、学物质需要进入血液并随血流到达作 用部位才能发挥其毒性； 同一种化学物质经由不同途径与机体接 触时，其吸收系数不同 1. 接触途径 8 经口染毒时，化学物质在胃肠道吸 收后经由门静脉到达肝脏被代谢（首过 效应，first pass effect）。在这种情况 下，代谢产物的毒性直接影响化学物质 对机体的损害能力。 9 2. 接触期限、速率和频率 Acute Exposure Refers to a single exposure over a short period of time (less than 24 hours). In the laboratory, examples inclu
4、de exposure from chemical releases or splashes. 10 Subacute Exposure Refers to single or multiple doses delivered within 30 days. Subchronic Exposure Refers to single or multiple doses delivered within 90 days in animals (7 years in humans). 11 Chronic Exposure Refers to repeated or continuous expos
5、ure over long periods of time (more than 90 days in animals, more than 7 years in humans). 12 不同化学物质即使染毒剂量相同 ，但吸收速率不同则中毒表现也将不 同。吸收速率快者可在短时间内到达 作用部位并形成较高浓度，表现出较 强的毒性。 13 接触的间隔时间如短于生物半减期（ t1/2）时，进入机体的量大于排出量，易于 积累至一个高水平，从而引起中毒； 如接触的间隔时间长于t1/2时，不易引 起中毒。 接触频率 14 一种化学物质只对某种生物产生损害 作用，而对其他种类生物无害；或只对机 体内某一组织
6、器官发挥毒性，而对其他组 织器官不具毒作用。 3. 选择毒性 （selective toxicity） 15 （1）物种和细胞学差异 （2）不同生物或组织器官对化学物质生物 转化过程的差异 （3）不同组织器官对化学物质亲和力的差异 （4）不同组织器官对化学物质所致损害的 修复能力的差异： 原因 16 4. 毒性终点（end-point） 急性毒性试验以死亡为毒性终点； 亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、 代谢等过程的异常改变为毒性终点； 遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、 畸形、肿瘤形成等为毒性终点 17 整体可视化裸鼠颈部淋巴结肿大， 原位、颈部淋巴结和肺部的荧光肿瘤 A. 裸鼠“临床病人样
7、” 的颈部淋巴结肿大 B. 裸鼠颈部淋巴结荧 光肿瘤 C. 裸鼠原位荧 光移植瘤 D. 裸鼠颈部明亮荧光淋巴结和 肺部的微小荧光亮点 18 越南战争中的落叶剂 (orange agent) 1962-1970期间散 布落叶剂共5万吨。其 中Dioxins的浓度为 2ppm, 估计在越南战 争中约使用100kg的 Dioxins。 19 以1545名退役军人的妻子为对象进行调查 20 有机磷农药诱导小鼠畸形实验结果 腹疝 脑疝 腭裂 开眼症 正常胎儿 21 小鼠胎儿骨骼标本小鼠多趾畸形 注：以上照片由上海第二医科大学田英教授友 情提供，未经允许，请勿擅自用作出版物。 22 三、毒作用及其分类 毒
8、作用（toxic effect）又称为毒效应， 是化学物质对机体所致的不良或有害的生物 学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或 损害作用 化学物质或代谢产物在作用部位达到一 定数量并停留一定时间，与组织大分子成分 互相作用的结果 23 1速发与迟发作用 速发作用（immediate effect）机体与化 学物质接触后在短时间内出现的毒效应； the effects that develop rapidly after a single administration of a substance. 24 迟发作用（delayed effect）机体接触化学 物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但
9、似 已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的 毒效应； Delayed effects occur after some time has passed since administration, or after repeated exposure to a chemical. 25 远期作用（remote effect）致癌物的潜 伏期往往很长，从机体与之初次接触到出 现肿瘤有时需要20-30年时间 26 2局部与全身作用 局部作用（local effect）指发生在 化学物质与机体直接接触部位处的损 伤作用 Local effects occur at the site of contac
10、t between the toxin and the body. 27 全身作用（systemic effect）指化学物 质经血液循环到达体内其他组织器官引起 的毒效应 Systemic effects are those that occur if the toxin affects another part of the body other than at the initial contact point. It causes adverse effects in target organs or organ systems. 28 3可逆与不可逆作用 可逆作用（reversibl
11、e effect）停止接触 化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复 不可逆作用（irreversible effect）停止接 触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一 步发展加重 29 4过敏性反应 某些化学物质与机体接触后，与内源 性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为 致敏；当再度与该化学物质或结构类似物 质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型 的过敏反应症状。 （hypersensibility，allergic reaction） 30 化学物质所致的过敏性反应在低剂 量下即可发生，难以观察到剂量-反应关 系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤 症状，重者可致休克，甚至死亡。 31 5特异体质反应
12、特异体质反应（idiosyncratic reaction）系由于遗传因素所致的对 某些化学物质的反应异常。 32 四、损害作用与非损害作用 化学物质对机体产生的生物学作用 既有损害作用又有非损害作用。但在许 多情况下，区别损害作用和非损害作用 比较困难，尤其在临床表现出现之前更 是如此。 33 1.损害作用 机体的生物学改变是持久的，可逆或不 可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷 能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面 的指标的改变，维持体内的稳态能力下降， 对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他 环境有害因素的易感性增高，使机体正常形 态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。 （advers
13、e effect） 34 机体发生的一切生物学变化都是暂时和 可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成 机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不 降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态 代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项 指标改变，也不引起机体对其他环境有害因 素的易感性增高。 2. 非损害作用 （non-adverse effect） 35 化学物质与机体接触后引起的毒效 应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内 分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改 变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。 五、毒效应谱 36 效应的范围则从微小的生理生化 正常值的异常改变到明显的临床中毒 表现，直至死亡。毒效应的性质与
14、强 度的变化构成了化学物质的毒效应谱 （spectrum of toxic effects）。 37 38 反映毒作用终点的观察指标 特异指标：指标的出现与特定化学物质 之间有着明确的因果关系，常有助于中毒 机制的阐明是其优点。 死亡指标：简单、客观、易于观察，虽 然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但 可作为衡量不同作用部位和作用机制的化 学物质毒性大小的标准。 39 化学物质被吸收后可随血流分布到 全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部位往往只限于一个或几个组织器 官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 六、靶器官 40 许多化学物质有特定的靶器官，另有 一些则作用于
15、同一个或同几个靶器官，这 在化学结构与理化性质近似的同系物或同 类物中更为多见。另外，在同一靶器官产 生相同毒效应的化学物质，其作用机制可 能不同。 41 组织器官成为化学物质的靶器官是多 种因素作用的结果。机体对于化学物质的 处置过程、化学物质本身的结构与理化性 质、组织器官的组织结构与生理功能、代 谢酶的活化状态、化学物质或其代谢产物 与生物大分子间相互作用的能力等都可以 明显的影响化学物质对于特定组织器官的 毒作用。 42 (生物学标记或生物标志物)是指针对 通过生物学屏障进入组织或体液的化学物 质及其代谢产物、以及它们所引起的生物 学效应而采用的检测指标，可分为接触生 物学标志、效应生物学标志和易感性生物 学标志三类。 七、生物学标志 （biomarker，biological marker） 43 是对各种组织、体液或排泄物中存 在的化学物质及其代谢产物，或它们与 内源性物质作用的反应产物的测定值， 可提供有关化学物质暴露的信息。 1.接触生物学标志 （biomarker of exposure） 44 接触生物学标志 体内剂量标志：机体中特定化学物质 及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量 生物效应剂量标志：化学物质及其代 谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作 用所形成的反应产物含量。有助于准确 的建立剂量-反应关系。 45 （bioma
