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1、1 慢性乙型肝炎的治疗目标: 前瞻性思考 BAR/JAN/2009/SL10 Date of Prep Jan 09 2 治疗药物及相关重要研究的时间 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LVD2 REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF
2、, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10.
3、 Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 200320052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 20042006 Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展 4 3 新药物和诊断技术的进步: 临床指南的更新 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD9 美国专家组治疗指南10 APASL11 美国专家组治疗指南8 美国专家组治疗指南5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 NIH13 2009 EASL12
4、 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:4
5、72489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110. 4
6、各指南推荐的治疗终点 AASLD 20071APASL 20082EASL 20093 HBeAg(+) CHB 患者 HBeAg 血清转 换 对 IFN 未作定 义 HBeAg 血清转 换 和/或 HBV DNA 转阴 HBsAg 转阴(“ 理想终点”) HBeAg 血清转 换 (“满意终点”) HBeAg(-) CHB 患者 HBsAg 转阴 HBV DNA 转阴 和ALT复常 HBsAg 转阴 (“ 理想终点”) HBV DNA转阴 1. Lok AS 45:507539. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J
7、Hepatol 2009;50:227242. 5 目前的证据显示 HBeAg 血清转换 不应是主要的治疗终点 过去对 HBeAg 血清转换的重视，是因为观察到 HBeAg(+) 患者比 HBeAg(-) 患者，有较高的肝硬 化比率1及较快速的病情进展2 1. Lin SM, et al. J Hepatol 2007;46:4552. 2. Hsu YS, et al. Hepatology 2002;35:15221527. 6 各治疗药物的 HBeAg 血清转换率相似 现有数据显示，大部分 HBeAg(+) 患者不会在 短期治疗后，达到 HBeAg 血清转换。 在一年的口服抗病毒疗法后，
8、 HBeAg 血清转换比率为 1222%。 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 7 0 20 40 60 80 100 30 22 34 21 27 32 19 20 HBeAg转阴HBeAg血清转换 48周72周 48周72周 患者比率 (%) 多数 HBeAg(+) 患者不能于短期疗程中 达到 HBeAg 血清转换 HBeAg 血清学转换作为临床终点: Peg-IFN alfa-2a 对比 LVD Peg-IFN alfa-2a 180 g/wk (n = 271) LVD 100 mg/daily (
9、n = 271) n = 72 n = 55n = 87 n = 52n = 91n = 57n = 81 n = 59 HBeAg(+) (87% 亚裔) 患者在经过 48 周治疗后，接受另外 24 周的随访 Lau GK, et al. N Engl J Med 2005;352:26822695. 8 HBeAg 血清学转换作为临床终点: ETV 对比 LVD 0 20 40 60 80 100 22 202118 HBeAg 转阴HBeAg 血清转换 48 周之 患者反应比率 (%) 多数 HBeAg(+) 患者不能通过短期治疗 达到 HBeAg 血清转换 ETV 0.5 mg/day
10、 LVD 100 mg/day Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 9 治疗诱导 HBeAg 血清转换后的肝炎复发 亚洲地区的研究显示1,2， LVD 诱导 HBeAg 血清转换后的复发率明显高 于西方国家3 若采用 HBeAg 血清转换作为临床终点 研究复发率 韩国; Yoon SK,et al.52.0% (1 年) 55.7% (2 年) 台湾; Lee CM,et al.45.4% (48 周) 56.3% (72 周) 印度; Alexander G,et al.35.0
11、% (6 个月) 大约超过 50% 血清转换后的患者出现复发， 显示这些患者需要接受长期治疗1,2 1. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29. 10 目前认为，HBeAg 血清转换 并非最佳的治疗终点 随访期 39 个月 (n = 298) 治疗诱导血清转换 n = 116 自发性血清转 换 n = 182 p值 ALT 缓解 (月数) 14.122.
12、50.0370 HBeAg(-) 肝炎复发率: 96 个月* 44.0%25% 0.0460 HBeAg 逆转率: 48 个月* 24.1%11.3% ULN，并有可测 HBV DNA来定义 治疗诱导的血清转换明显不及自发性血清转换有效： HBeAg(-) 肝炎复发率较高且快 血清转换较不持久 Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217A218(Abstract PE1049), and poster presentation at APASL 2008. 11 HBV 感染各阶段 血清 HBV DNA 水平的变化 Chu et al. 20021HBeAg
13、血清转换 仅 HBeAg 转阴 p值 患者数目3712 HBV DNA log10 (copies/mL) (Mean SEM) 病发时 HBeAg 转阴时 最后随访 8.12 (0.23) 5.11 (0.26) 3.78 (0.20) 7.68 (0.69) 4.55 (0.55) 3.92 (0.46) NS NS NS HBeAg 血清转换及转阴均不代表 HBV DNA 转阴 1. Chu C-J, et al. Hepatology 2002;36:14081415. 2. Yuen MF, et al. Hepatology 2001;34:139145. 12 年龄中位数Anti
14、-HBe (%) HBeAg 血清转换35.0- 所有并发症57.273.5 腹水57.768.8 自发性细菌性腹膜炎60.076.7 静脉曲张54.376.3 脑病变58.565.0 肝细胞性肝癌59.081.1 疾病进展与 HBeAg 状态 年龄中位数及肝硬化并发症/肝细胞性肝癌发生时之 HBeAg / anti-HBe 状态 持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤； 对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。 肝硬化并发症与 肝细胞性肝癌 的发生情况 3,233 位华人患者，随访期平均 46.9 个月 Yuen MF, et al. Gut 2005;54:1610
15、1614. 13 基于现有的证据，HBsAg 转阴是否适用于 临床实践上的治疗终点? 作为 HBV 感染缓解的指标，HBsAg 转阴且 血清转换至 anti-HBs，是显示肝炎缓解及康 复的最可取终点1 1. Hoofnagle JH, et al. Hepatology 2007;45:10561075. 14 HBeAg(-) 患者长期随访期间 之 HBsAg 转阴比率 Peg-IFN alfa-2a n = 116 Peg-IFN alfa-2a + LVD n = 114 LVD n = 85 治疗后年数 123123123 HBsAg 转阴 3% 4/116 6% 7/116 8%
16、9/116 4% 5/114 5% 6/114 8% 9/114 0% 0/85 0% 0/85 0% 0/85 HBsAg 转阴+ anti -HBs 3% 3/116 4% 5/116 4% 5/116 3% 3/114 2% 2/114 3% 3/114 0% 0/85 0% 0/85 0% 0/85 Marcellin P, et al. Hepatology 2007;46(Suppl.1):673A(Abstract 979), and oral presentation at AASLD 2007. 15 HBeAg(+) 慢性乙型肝炎 患者经 ETV 或 LVD 治疗后120 周内之 HBsAg 转阴率 ETV-022研究: 709 位核苷初治患者接受 ETV 或 LVD 治疗达最少 52 周最多 96 周 在 120 周内检测 HBsAg 是否转阴 (治疗
