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1、昆明医科大学第一附属医院，教授、主任医师师，硕硕 士生导师导师 中华华医学会计计划生育委员员会青年委员员 中国优优生科学协协会生殖道疾病诊诊治分会委员员 云南省医学会计计划生育分会副主任委员员 云南省医学会生殖内分泌分会委员员 云南省医学会医疗疗事故技术鉴术鉴 定专专家 云南省高校妇产妇产 科专业专业 学科带头带头 人 北京大学医学部访问访问 学者 云南省教育厅厅高校教师师教学比赛赛一等奖奖 中国实实用妇妇科与产产科杂杂志编编委 黄学惠 女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄 激素治疗选择 昆明医科大学第一附属医院妇妇科 黄学惠 教授 主要内容 思诺思有效治疗失眠2 炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的
2、有效性和安全性 3 3 女性雄激素过多症的治疗选择 2 2 女性雄激素过多症的诊断 1 1 正常女性雄激素来源正常女性雄激素来源 肾肾上腺皮质质 卵巢 生化诊断 睾酮（总）2080ng/dl 游离睾酮（计算所得）*0.66.8pg/ml 有生物活性的睾酮*1.6-19.1ng/dl 游离睾酮的百分率0.42.4% 性激素结合蛋白18114nmol/L 雄烯二酮20250ng/dl 硫酸脱氢表雄酮100350g/dl 17-羟孕酮（卵泡期）30200ng/dl 女性血清雄激素的正常值 患者血清总睾酮水平与临床高雄症状的程度不一定正相关患者血清总睾酮水平与临床高雄症状的程度不一定正相关性性 段涛
3、，丰有吉译.NOVAK妇科学（第13版）北京：人民卫生出版社 临临床症状及体征的检查检查 比测测定循环环中的激素水平更重 要 临床雄激素过多体征的检查诊断要点 n 高雄激素血症血症导致痤疮的诊断 痤疮的临床评分 n 高雄激素血症导致多毛症的诊断 多毛症的评分 n 女性高雄激素血症脱发的特点和分级 痤疮的Pillsbury评分系统 级别级别严重程度严重程度临床特征临床特征 I 级轻度仅有粉刺（少量丘疹、脓疱、皮损少于30个） II 级中度 除粉刺外还有炎性丘疹（中等量丘疹、脓疱、 皮损数31-50个） III 级中度 除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱（大量丘疹、 脓疱、总皮损50-100个，结节少于
4、3个） IV 级重度 除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、 囊肿或瘢痕（结节囊肿性痤疮或聚合性痤疮，皮损 大于100个，结节囊肿大于3个） 中国医师协会皮肤科医师分会中国痤疮治疗指南专家组，根据痤疮皮损 性质及严重程度可将痤疮分为3 度、4 级: 中国医师协会皮肤科医师分会中国痤疮治疗指南专家组.中国痤疮治疗指南( 讨论稿).临床皮肤科杂志2008 年37 卷第5 期J Clin Dermatol, May 2008, Vol.37, No.5 339 毛发和雄激素之间的联系 毛发类型毛发位置对雄激素的敏感性 非性毛发睫毛、枕部和双侧头发 相对独立于雄激素影响 双侧性毛发阴毛、腋毛和肢体远端
5、的终毛对低水平的雄激素比较敏感 性毛发在特定区域男性特有的终毛包括：下巴、 脸部、胸部、腹部、后背、大腿、上肢 对高水平的雄激素比较敏感 毛发类型、位置和雄激素敏感性之间的联系 Bullent O，Visually scoring hirsutismHuman Reproduction Update, Vol.16, No.1 pp. 5164, 2010 通过研究女性的性毛发位置可以初步判断体内雄激素水平 多毛症的评估改良Ferriman-Gallwey评分系统 1.Li.R Epidemiology of hirsutism among women of reproductive age
6、in the community: a simplified scoring system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Aug;163(2):165-9. 2.赵晓苗 改良Ferriman-Gallwey评分系统用于广东省育龄期汉族妇女体毛评价的分析 中华妇产科杂志 .2013;48(06): 427-431 中国社区人群多毛评分 一项针对10120名中国社区育龄女性的流行病学研究发现： mF-G涉及九个部位，95.5% 的研究对象mF-G 评分 4 简化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位2分亦可诊断 the area under the
7、ROC curve was 0.987 (95% CI 0.9830.992) a sensitivity of 98.7% a specificity of 91.0% Li R, et al. Eur J Obstet Gyn R B 2012 IF 1.843 mF-G score 4 是比较适于中国妇女的多毛标准 脱发发具体看哪些部位以及 是否有相关评评分介绍绍 女性雄激素性脱发 Ludwig分类法 女性AGA严重度分级：Ludwig将女性AGA分为3级，称之为Ludwig分类法。 表现为头顶部头发变为稀疏，呈弥漫性脱发，特点是前额部的发际线并不后移，颞部头发很少脱落 PCOS 的诊诊
8、断 标标准 NIH NIH （ 19921992） 鹿特丹（欧洲人类生殖和鹿特丹（欧洲人类生殖和 胚胎协会胚胎协会/ /美国生殖协会美国生殖协会 ）三项中具备两项）三项中具备两项 雄激素过多协会（雄激素过多协会（ 20062006） 高雄血症高雄血症+1+1 中国卫生部标准中国卫生部标准（ ） 不排卵或 稀发排卵 必须有可能有可能有必须有 雄激素过多症(生 化和/或临床） 必须有可能有必须有可能有 多囊卵巢没有可能有可能有可能有 所有标标准的共同点： v 高雄激素、排卵功能障碍是PCOS的重要表现现； v PCOS须须排除其他高雄激素或引起排卵障碍疾病 q 先天性肾上腺皮质增生（CAH），柯兴
9、氏综合征，卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤，高泌乳素血症及其它原因的月经异常（下丘脑性闭经）等 高雄在PCOS诊诊断中具临临床重要性 诊诊诊诊断断PCOSPCOS前需排除其他病因前需排除其他病因 异常异常检测检测异常值异常值 进一步评估和处理进一步评估和处理 的参考文献的参考文献 甲状腺疾病血清TSH TSH正常上限表明甲状腺功能 减退 TSH下限（通常）为0.1mIU/L， 表明甲状腺机能亢进 Ladenson, 2000 高催乳素血症血清催乳素检测值正常上限Melmed, 2011 非典型先天性肾 上腺增生 晨间（上午8点 之前）血清17- OHP 检测值200400 ng/dL（适用于正 常月
10、经周期的卵泡期早期，随排 卵而升高），但如接近下限值需 进行皮促素刺激试验(250g)，而 且应刺激使17-OHP 1000 ng/dL. Speiser, 2010 根据根据临临临临床表床表现进现进现进现进 行排除行排除诊诊诊诊断断 其他诊断其他诊断提示特征提示特征诊断辅助检测诊断辅助检测 进一步评估进一步评估 和处理的参和处理的参 考文献考文献 怀孕 闭经（与月经稀发不同），其他妊娠体征和症状，包 括乳房充盈、子宫收缩等 血清或尿液hCG（阳性） Morse, 2011 下丘脑性闭经（ 包括功能性下丘 脑性闭经） 闭经，体重/BMI较低病史，过度运动，体检缺乏雄激 素过多的症状， 有时出现
11、多囊卵巢 血清LH和FSH (均为低-正常低) 血清雌二醇(低) Wang, 2008 原发性卵巢功能 不全 闭经和雌激素缺乏症状，如潮热和泌尿生殖症状 血清FSH(升高) 血清雌二醇(低) Nelson, 2009 分泌雄激素的卵 巢肿瘤 男性化，包括声音变化，脱发和阴蒂增大 血清T和DHEAS水平（显著升高 ）, 卵巢超声检查, 肾上腺MRI(存 在肿块或肿瘤) Carmina, 2006 库欣综合征 PCOS许多症状与库欣综合征相同（如皮纹）、肥胖 ，后颈与上背部肥胖（如水牛背，葡萄糖耐受不良） ；库欣综合征主要表现为一系列症状与体征，尤其是 鉴别指数较高的（如肌病、多血症、紫纹、易擦伤
12、， 根据这些症状可进行鉴别筛选 24h尿游离皮质醇(升高) 深夜唾液皮质醇 (升高) 过夜地塞米松抑制试验 (无法抑制早晨血清皮质醇水平) Nieman, 2008 肢端肥大症 月经稀发和皮肤改变（增厚，tags，多毛症，多汗症 ）与PCOS相同。然而，头痛,周边视觉损丧失,下巴扩 大(巨颌),前额突出, 巨舌,手脚增大等症状可用于鉴别 筛选 血清游离IGF- 1水平 (升高) 垂 体MRI(存在肿块或肿瘤) Melmed, 2009 小结结 对于雄激素过多症，临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水 平更重要 根据痤疮的位置、数量、形态等可以对痤疮进行诊断并分级 全身9个部位的多毛mF-G4
13、分是适合中国女性的多毛诊断标准，简 化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位2分亦可诊断 雄激素过多的诊断以及排除诊断是PCOS确诊的重要依据 主要内容 思诺思有效治疗失眠2 炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的有效性和安 全性 3 3 女性雄激素过多症的治疗选择 2 2 女性雄激素过多症的诊断 1 1 改变变生活方式有助于减轻轻雄激素过过多 症 Moran LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2): CD007506 总总睾酮酮 -0.27 SHBG +2.29 游离睾酮酮 0.06 总总睾酮酮 -0.27 多毛评评分 -1.19 什么是抗雄激
14、素物质质,它们们是如何发挥发挥 功效的？ 抗雄激素物质质可阻止雄激素（如睾酮酮、双氢氢睾酮酮）对对敏感组织发组织发 挥挥其生物学效应应 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激素性脱发 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗 抗雄激素物质质包括： 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮 螺内酯、非那雄胺和氟他米特 全身性抗雄激素内分泌学：临临床特性-主要获获益和风险风险 EE/EE/孕激素孕激素 复合制剂复合制剂 螺内酯螺内酯 氟他胺氟他胺非那雄胺非那雄胺 避孕+ +(+) - - - - - - 卵巢癌、子宫内膜 癌和结肠癌的风险 降低 +- PCOS病理生理学
15、中 的因果效应 男性胎儿女性化的风险 一般致畸性的风险 肝毒性的风险 VTE的风险 + ？ - (+/- ) +(+ ) + + + (+) (+) ? + + + (+) + + + + (+) 月经周期稳定性 螺内酯(50-200 mg/d) 非那雄胺(1-5 mg/d) 氟他胺(63.5-250 mg/d) 超适应症使用，疗效较差，致畸 超适应症使用，有效，致畸 超适应症使用，有效（致死性）肝毒性，致畸风险 具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功 于中枢和局部效应 中枢效应 降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量 局部效应 拮抗雄激素对皮肤的作用 中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似
16、物可抑制 对睾酮合成的效应 下丘脑 FSH/LH 卵巢 垂体 GnRH类似物和EE/孕激素复方制剂可 与垂体中的GnRH 受体结合或者通过 负反馈作用，抑制垂体LH的分泌 大脑 LH的抑制会导致卵巢雄激素产量 下降及游离睾酮减少 雌孕激素药物也可以直接作用于卵 巢，抑制细胞色素酶的活性，减少 卵巢雄激素的合成 Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4 CPA +（+） 非那雄胺 + 螺内酯 + 屈螺酮 +（+） 睾酮 5-还原酶 DHT 雄激素受体 蛋白质合成 浆膜 细胞核抗雄激素物质对5-还原酶的抑 制作用可降低DHT水平，从而阻 断雄激素作
