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1、ARB降低CKD患者 心血管危险的新认识,倪兆慧 上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科,内 容,为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？ CKD患者的心血管危险因素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值,CVD是导致ESRD的 主要死亡原因,中国血透患者的主要死因,Chinese Dialysis and Transplantation Registration Report in 2000,CKD,ESRD,CVD,CKD人群同时面临 ESRD和CVD的双重威胁,CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症,Hostetter T. N Engl J Med
2、. 2004;351:1344-6.,在透析开始前就已经存在 动脉粥样硬化,对照组302例，Scr65 2 mol/l,CRF110例 Scr564 43mol/l,HD345例, Scr1003 1 mol/l,对照组,CKDII、III期,CKDIV、V期,CKDIIV期,既往动脉粥样硬化史比例,20.0%,45.7%,44.4%,45.0%,早中期CKD患者ASCVD史比例明显升高,CKD II,III期94例（46） CKDIV，V期108例（54）,周文彦，倪兆慧，方炜等中华肾脏病杂志 2007,肾功能不全早期即存在冠脉微循环异常,Chade AR, et al. Kidney In
3、ternational.2006;69:266-71.,n=605，正常或轻微冠脉异常的患者,GFR(ml/min/1.73m2),冠脉血流储备,GFR60ml/min/1.73m2vs GFR60ml/min/1.73m2，P0.001,最新荟萃分析证实 CKD并发的CVD死亡率高于一般人群,14项研究，n=100,064, 未进行透析的CKD患者,Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 20342047,CVD是CKD患者的首要死亡原因,CVD死亡率占CKD患者总死亡率的40-50% CKD 14期： 死于CVD的比例约为死于肾病的3倍，很多
4、病人在透析或肾移植前即因CVD死亡 CKD 5期： 年死亡率约为20-23%，其中心血管原因占到45 透析： CVD死亡率占病人总死亡率的44.2(上海地区)51.0（全国）,Culleton BF, et al. Seminars in Dialysis. 2003;16(2):95-100. Kundhal K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c47c52,上海市肾脏病心血管并发症调查协作组.中华肾脏病杂志, 2001;17(2):9194,CKD：心血管等危病,大量证据表明： 不仅肾衰(CKD5期)患者是心血管发病和死亡的高危人群，CKD早期即已高
5、发心血管事件，应当重视心血管疾病的早期干预 AHA最新指南： 将CKD作为心血管等危病，并认为所有阶段的CKD患者均为心血管疾病的“最高危人群”,Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418,CKD并发心血管病的特点,CKD并发CVD主要表现为两类: 动脉血管疾病：动脉粥样硬化和小动脉硬化 心肌疾病：左心室肥厚(LVH)和左心室扩张 CKD并发的CVD以缺血性ST-T变化、心衰和心律失常最常 见，心脏超声检测以左室功能异常为主(上海地区) CVD并发的CVD死亡原因以心衰、脑血管意外和心律失常最多见(上海地区),上海市肾脏病心血管
6、并发症调查协作组.中华肾脏病杂志, 2001;17(2):9194,内 容,为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？ CKD患者的心血管危险因素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值,CKD通过传统/非传统危险因素引起CVD,Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418,肾病,传统和非传统危险因素,心肌重建,血管重建,心肌病 左室肥厚、舒张和收缩期功能障碍,动脉粥样硬化和 动脉硬化,缺血性心脏病、心衰和心血管死亡,CKD高发CVD的传统/非传统危险因素,Menon V, et al. Kidney Int
7、ernational. 2005;68:14131418,CKD患者普遍存在高血压,上海多中心研究2000,血压每升高20/10mmHg 心血管死亡风险加倍*,*个体年龄 40-69 岁, 最低血压 BP 115/75 mm Hg. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,心血管 死亡 风险,收缩压/舒张压 (mm Hg),0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,LIFE亚组研究 蛋白尿水平与CVD患病率成正相关,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:4
8、0512,LIFE 试验, 8,029 名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁,CVD患病率 (%),40 30 20 10 0,糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病 冠状血管疾病,正常尿蛋白 微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol) 大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),RENAAL Post Hoc分析 基线蛋白尿是DN患者心血管危险的强预测因子,蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%,60 40 20 0,0,12,24,36,48,60 40 20 0,0,12,24,36,48,心血管复合终点,心血管复合终点(%),月,3.0g
9、/g,1.53.0g/g,1.5g/g,心力衰竭终点(%),心力衰竭,月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927,RENAAL Post Hoc分析： 治疗后最初6个月蛋白尿下降程度 与DN患者的心血管预后高度相关,蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭风险比,蛋白尿下降程度(%),心血管复合终点,心血管事件风险比,蛋白尿下降程度(%),Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004
10、; 110: 921-927,MDRD研究 CRP是CKD患者CVD死亡率的独立预测因素,Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:76672,CRP3.0mg/L,CRP3.0mg/L,时间(月),P0.0001,3期和4期CKD患者，CRP3.0mg/L(n=414)，CRP3.0mg/L(n=283),生存率,AngII和心脏血管结构重塑,Ang II,血管活性,促进增殖,氧化应激,炎症反应,VSMC Ca,+,血管收缩,高血压,致癌基因,c-fos,c-jun,生长因子,TGF-B1,PDGF,PAI-1,巨噬细胞,内皮细胞 NO,Li
11、poxygenase,0x-LDL,MCP-1 VCAM,单核细胞聚集 白细胞黏附,内皮细胞功能障碍 泡沫细胞形成 内皮细胞凋亡 VSMC 增殖 细胞外基质堆积 纤维化,心脏血管结构重塑,Volpe M, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13: S173S178,内 容,为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？ CKD患者的心血管危险因素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值,科素亚50 mg,科素亚50-100 mg,荟萃分析43项临床研究 Losatan强效降压疗效卓著,收缩压 与基线 变化,-16,-10.4 mm Hg,-10 mm
12、 Hg,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426,-18,-8.2 mm Hg,-13.1 mm Hg,n=2359,n=2217,收缩压 舒张压,氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当,血压 与基 线的 变化 (mmHg),治疗周,氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg （28%）,Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 4
13、11-428,P=0.78,P=0.64,P=0.35,LIFE研究 氯沙坦有效降低高血压患者白蛋白尿,*Wilcoxon 队列均 p0.001,事件 (年),相比于基线的中位数变化 (mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,1,2,3,4,5,阿替洛尔,氯沙坦,氯沙坦比阿替洛尔更有效降低心血管事件的益处，20%可以用氯沙坦更显著降低白蛋白尿来解释,氯沙坦有效降低蛋白尿 在各种肾脏病变中得到验证,氯沙坦 降低蛋白尿 与氨氯地平 的比较,-5
14、5% -29% -47% -63% -50%,科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周 两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著,Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-46,氯沙坦预防足突细胞应激,Desmin染色 Chol组：接受2胆固醇喂食2周大鼠 Chol+mols/los组：采用吗多明或氯沙坦预处理2周后接受2胆固醇治疗 L-NNA组：接受40mg/kg L-NNA饮食2周 L-NNA+los组：接受氯沙坦预处理2周后接受40mg/kg L-NNA治疗2周 *P 0.05 vs对照组； P 0.05 vs chol组； #P 0.
15、05 vs L-NNA组,ATTIA DM, et al. J Am Soc Nephrol.2004;15: 949957,足突细胞应激(Desmin评分),对照组 Chol组,Chol +mols组,Chol +los组,L-NNA组,L-NNA +los组,*,*,#,氯沙坦抑制血管炎症反应,Can Li, et al. Transplantation.2005;68:27872793.,CRP阳性细胞,*,*,入球小动脉病变(%),*,对照组,CsA组,CsA+氯沙坦组,对照组,CsA组,CsA+氯沙坦组,*P0.01 vs 对照组 P0.05 vs CsA组,氯沙坦抑制氧自由基合成,Berry, et al. Circulation. 2000;101:2206-2212. .,体外试验：人颈内动脉（IMA）分别与血管紧张素II、氯沙坦或血管紧张素II和氯沙坦共同孵化4小时，采用光泽精化学发光法（lucigenin chemiluminescence）测量超氧阴离子,超氧阴离子(pmol/min/mg组织),P=0.0001,P=0
