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1、企业名称：山东阿华生物药业有限公司该企业的母公司为上市公司，有着雄厚的资金实力。公司主导产业基因工程药物纳入山东省高新技术产业发展规划，享受上市公司、省级技术开发中心、GMP认证厂家、山东省高新技术企业等优惠政策。公司所在地占地面积大，周围无污染，适宜基因工程药物的生产，而且人力、生产成本低，发展空间广阔。公司在济南与山东省医学科学院基础医学研究所联合建立了负责基因工程药物上游技术开发的山东阿华生物技术研究所，该所共有研究人员20人，其中研究员、副研究员10人，硕士、博士8人，留美、英、日人员5人，在基因工程药物的开发、肿瘤生物治疗技术应用研究方面处于国内领先水平，留美归国博士、所长田志刚先后
2、主持完成了19项国家、省、部级科研项目。公司在上海与华东理工大学联合建立了负责基因工程药物下游技术研究的上海阿华生物工程研究所，该所共有研究人员15人，其中硕士以上的8人，该所在EPO工业生产工艺、大规模培养杂交瘤细胞生产体内治疗用单抗、细胞培养用生物反应器的研制和应用等方面处于国际领先和先进水平。所长张元兴教授为博士生导师、国家863专家组成员，多次主持国家863计划、国家科技攻关项目。公司法人代表章安为全国优秀科技工作者，享受国务院专家津贴，在中成药、基因工程药物的研究与开发和企业管理方面颇有建树。母公司驰名中外，有着极高的企业及品牌信誉，在全国设有40多个营销分公司，其中具有医学专业学历
3、的高级营销人员68人，形成了功能齐全、覆盖全国的营销网络。两所、一基地、一网形成了符合科研和市场规律的基因工程产业链。药用辅料微晶纤维素（MCC）在药剂上的应用1山东阿华制药有限公司，山东聊城252000一、前言药用辅料（pharmaceutical excipients）广义上指的是能将药理活性物质制备成药物制剂的各种添加剂。国际药用辅料协会（IPEC）的定义是：药用辅料是药品制剂成型时，以保持稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。它的作用有：（1）在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；（2）加强药物制剂的稳定性，提高生物利用度和病人的顺应性；（3）
4、有助于从外观鉴别药物制剂；（4）增加药物制剂在贮存或应用时的安全性或有效性。近年来国内外对药物制剂的要求，不仅有药物的纯度、均匀溶出度(释放度)和稳定性等，而且要求药物在体内达到所需的血药浓度(生物利用度)，以提高药物的治疗效果，减少副作用。为此，应用新型的辅料，研究新工艺和新剂型，已成为国内外制剂工作者的重要手段。随着药用高分子材料的发展，制剂新辅料正在不断涌现。微晶纤维素（MCC）是由天然纤维经强酸在加热条件下水解后 除去其中无定形纤维而得到的棒状或颗粒状的晶体。微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，常被用作于粘合剂；压制的片剂遇到体液后，水分迅速进入含有微晶纤维
5、素的片剂内部，氢键即刻断裂，因此可作为崩解剂。此外，微晶纤维素的密度较低，比容积较大，粒度分布较宽，又常被用于作稀释剂。因此它是片剂生产中广泛使用的一种辅料。目前在国内外根据微晶纤维素的物理化学性能不同，巳形成多种规格品种，广泛应用于医药、食品、化妆品、轻化工、农业等各生产部门。由于它具有多方面的功能作用和优良性能，国内外需求日益增长，且新用途正在不断地被开发出来，某些药用微晶纤维素品种巳形成系列化。MCC目前进入国内市场的有德国JRS公司、日本旭化成株式会社等，其中德国JRS公司规格较齐全，质量较佳，受到市场欢迎。最常用有PH102、103、301、112、200等可直接压片，PROSOLV
6、技术的应用，使MCC具有更好的流动性和亲水性，对药物有较大的吸附力，加速了片剂的崩解，增加了难溶性药物的溶出度和生物利用度。国内山东阿华制药有限公司等生产的MCC,其质量可与德国JRS公司的产品相媲美，在国内市场供不应求。二MCC在制剂上应用医药行业中MCC主要被用作两个方面，一是利用它在水中强力搅拌下易于形成凝胶的特性，而用于制备膏状或悬浮状类药物；二是利用其成型作用，而用于医药压片的赋型剂。目前，医药行业中压片赋型剂可分成两类。一类是传统的方法，使用淀粉赋型剂；第二类是使用新型的纤维素赋型剂。使用淀粉的工艺必须经过造粒阶段。而使用MCC则因为其流动性好，本身具有一定的粘合性而能直接压片因此
7、能使工艺简化，生产效率得以提高。另外使用MCC，还有服用后崩解力好、药效快、分散好等优点，因而使MCC在压片赋型剂上得以广泛应用。(一)微晶纤维素在片剂生产中的应用1近年来，作为一种新型辅料，MCC在片剂中的应用越来越广泛。MCC是天然纤维素的水解产物，外观呈白色或类白色，是一种晶形粉末产品，不溶于水，性质稳定，与主药不发生化学反应。作为填充剂适量用于处方中，可使制的颗粒较松散，均匀细小，结合性能好，同时，由于MCC吸水后能使片剂迅速膨胀而崩解，它又是一种良好的崩解剂。MCC在处方中的用量一般为15%-45%（W）。1用于处方的改进MCC提高醋酸泼尼松与醋酸黄连素（盐酸小劈碱）片剂的溶出度，结
8、果见表1。表1 MCC对片剂溶出度的影响醋酸泼尼松g/片醋酸黄连素g/片糖分g/片淀粉g/片润湿剂MCCg/片溶出度%原处方0.0050.0180.05210%淀粉浆50改进处方0.0050.02510%淀粉浆0.03875原处方0.100.07433%乙醇50改进处方0.100.028260%乙醇0.0328802解决因工艺带来的问题有些产品的工艺是在迁就产品达到某些指标情况下制定的，一旦工艺变化就会带来诸多问题。如新速效感冒片，在原处方基础上为了保证溶出度符合药典规定要求，在工艺上不得不将颗粒制得比正常软一些，压片力尽量小些，使片剂硬度低。在进行薄膜包衣时常会造成很多碎片，使成品率降低。用
9、MCC代替片中某些辅料后，当其用量达到0.025g/片时，片剂硬度由原来的2.5kg提高至4.0kg，收到了良好的效果。3用于不合格中间体的再处理在压片时有时出现顶劣、劣片或崩解超限的现象，主要原因是颗粒不完整（太软或干燥程度不够）、淀粉浆浓度过大或温度过高等。有些经过再处理可达到规定要求。如乙酰螺旋霉素不合格中间体颗粒过60目筛，细粉按14：1的比例加入微晶纤维素，混合后加入适量10%温淀粉浆制软材，加润滑剂混匀压片即得到合格的片剂。如为原料原因造成片剂不合格时，则在投料时直接用一定量的MCC取代相应量淀粉，每20万片投料量用4kg MCC即可解决。再如交沙霉素、维生素B2、呋喃坦啶等。在实
10、际生产中，交沙霉素、维生素B2容易出现软材不实，颗粒松散，结合不好的现象；呋喃坦啶易出现颗粒过硬、崩解不好的现象，致使中间体不合格。在处理时根据不同的产品按不同的比例，同时还要考虑中间体不合格的程度，一般比例在20:140:1范围内，适当加入MCC实施补救，可收到满意的效果。（二）微晶纤维素是制备微丸的常用辅料王文刚等2采用不同批次间颗粒性质比较的方法，考察微晶纤维素(MCC)以离心制粒工艺制备微丸时的颗粒形成机理和影响因素，优化工艺参数,通过均匀设计，优化MCC处方成丸的工艺参数。以优化条件制备微丸，与市售空白丸芯进行颗粒物理性质比较。实验过程中，粘合剂匀速加入，颗粒的含水量随时间的变化近似
11、呈线性增加,MCC颗粒增长过程如图1；颗粒粒径与水份间的关系如图2。 a 21min;b 22-24min;C 25min图1 颗粒粒径增长随时间变化的粒径分布图此微丸仅以水为粘合剂，是考虑到MCC吸水后具有膨胀性，当水份较多时粒子间能形成液桥，随粒子表面水份增加，液桥体积和强度加大，颗粒塑性增大。在制粒机内经高速碰撞，粒子间引起进一步密化，随之颗粒粒径增长。因此，水份能够使物料粒子间产生足够的结合力，MCC接触水后本身可以产生适度粘性，故不必要添加其他粘合剂制粒。图2 颗粒粒径增长与MCC含水量变化关系图以MCC为材料，对离心制粒工艺中的一些影响因素进行了研究，结果证明，粘合剂用量、主机转速
12、、粘合剂加入速度和滚圆时间对MCC处方的颗粒结聚影响较大。经多元线性回归，获得了这些因素与微丸收率、均匀度、微丸粒径间的定量关系，发现颗粒增长主要受物料含水量的制约；优化条件下制得的微丸流动性好、脆碎度小、圆整度高、表面光滑、粒度分布均匀，收率高于80，以优化工艺参数制备的微丸颗粒物理性质，与市售MCC空白丸芯相比无较大差异,表明MCC以离心制粒工艺制备微丸切实可靠。（三）微晶纤维素是改善难溶性药物溶出度的常用辅料姜国庆3研究了微晶纤维素的用法对片剂中扑热息痛溶出度的影响。将扑热息痛与微晶纤维素在研钵中混合研磨适宜时间。取扑尔敏、咖啡因、人工牛黄，淀粉混合过l00目筛，制成颜色均匀的混合物该混
13、合物与金刚烷胺等同置混合机中干混30min，加15%淀粉浆制成适宜软材。过20目尼龙筛制粒，60-70通风干燥。干颗粒加硬脂酸镁混匀，18目筛整粒，称重，计算平均片重，用直径12mm平冲压片，采用转蓝法，以人工胃液为溶剂，转速100r/min，检测扑热息痛的溶出度。结果见表2：表2 扑热息痛的溶出度测定结果批号原处方溶出度/%批号新处方溶出度/%91030191030291030344.730.5444.660.8344.800.4091040191040291040386.985.8086.103.9985.834.45实验结果证明，微晶纤维素与扑热息痛混合研磨能提高新速效感冒片溶出度，研磨
14、时间与溶出值有线性关系，在1530min范围内，研磨时间越长，溶出度越好；微晶纤维素用量与溶出度有线性关系，微晶纤维素用量越大，溶出度越好；在相同的研磨速度、研磨力、研磨时间下微晶纤维素与扑热息痛混合研磨比单独研磨对片剂溶出度效果好；药物单独粉碎研磨时，随着粒径变小，比表面积迅速增大，易发生小粒子的聚集，单独粉碎研磨改善溶出度不理想。药物与亲水性辅料(微晶纤维素)混和研磨，药物与辅料粒子逐步变小，最后亲水性辅料吸附在药物周围减少药物粒子相互聚结的机会，既能提高粉碎度，又能使药物粒子表面的亲水性增强，所以混合研磨比单独粉碎效果好。其次，混合研磨使药物以分子或微小分子聚集体为单位，被微晶纤维素包被
15、起来，微晶纤维素则以氢键相互联结，可以视为药物在微晶纤维素的溶液中，但药物分子在此系统中不能移动位置，此系统一但遇水，微晶纤维素分子间氢健迅速断开，将药物释放出来，加速药物溶出。另外，微晶纤维素经过研磨，由结晶型转变为无定型，结晶度降低，或因研磨而使晶格畸变，表面活化能增大，加快药物溶出。上述三种因素作用结果，说明混合研磨可提高药物溶出度。（四）微晶纤维素为粉末直接压片的辅料MCC用于粉末直接压片，具有以下特点：（1）可使易吸潮的药物（土霉素、食母生、酵母片等）避免湿热的影响，克服粘冲、劣片的现象，有利于提高片剂的质量；（2）不必湿法制粒，简化工艺流程；（3）减少辅料的用量，降低成本；（4）MCC用于全粉末直接压片，具有良好的流动性、可压性，而且配伍性能好，与其它辅料合用，可制得理想的药片。张金平等4采用粉末直接压片工艺制备了阿司匹林片。先将乳糖过60目筛,与MCC过筛混合均匀,再将阿司匹林过60目筛,与混和辅料按照等体积法混和均匀。采用椭圆形异型冲头压制阿司匹林咀嚼片,调节压力使片子硬度为58kg。按中国药典2000年版二部附录XC第一法测定溶出度，结果，咀嚼片于10min 即可将药物阿司匹林完全溶出,符合药典溶出度测定有关规定。经测定3批阿司匹林片溶出度,药物能迅速溶出,见表3。表3
