洛沙坦的合成研究

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1、东北农业大学 硕士学位论文 洛沙坦的合成研究 姓名：孙海波 申请学位级别：硕士 专业：农药学 指导教师：向文胜 20090606 摘 要 i 摘 要 本论文简述了高血压的现状以及抗高血压药物的发展状况，重点介绍了洛沙坦的作用特 点和降压机制，并对其合成工艺进行了详细研究。洛沙坦是一种易被患者接受的口服安全有 效的高效降压药物，是由美国杜邦-默克制药公司在 1994 年开发的第一个非肽类血管紧张素 受体拮抗剂。具有药效强，作用时间长、毒副作用少，服用方便等特点，是治疗高血压、 充血性心力衰竭的理想药物，拥有很广泛的市场前景。 本论文中洛沙坦的合成路线主要分为两部分。 第一部分是关键中间体 2-丁

2、基-4-氯-5-醛基 咪唑的合成研究。路线一，以丙二酸二甲酯和戊腈为起始原料，先分别得到 2-氨基丙二酸二 甲酯和亚胺酯，然后直接反应得到 2-丁基-4-羟基-5-甲酯咪唑，最后在三氯氧磷和 N,N-二甲 基甲酰胺体系中得到 2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共六步反应，收率 68%；路线二，以戊酰氯和 甘氨酸甲酯为起始原料，先经过两步反应得到 2-丁基-4-羟基咪唑，然后在三氯氧磷和 N,N- 二甲基甲酰胺体系中得到 2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共四步反应，收率 43%。第二部分是洛沙 坦的合成， 通过 2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与另一关键中间体溴苯基联苯四氮唑经过氮烷基化反 应，醛基

3、还原反应，脱三苯甲基保护基反应，最终得到目标产物 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1- 2-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-甲基咪唑， 即洛沙坦。 本研究中的关键中间体 2-丁基-4-氯-5- 醛基咪唑和最终产物洛沙坦以及大部分中间体结构均经过核磁共振谱图 1H-NMR 或 MS 鉴 定。两条路线的最后总收率分别为 37.4%和 23.8%。 本论文中合成的洛沙坦关键中间体 2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑， 路线设计新颖， 原料廉价易 得，后处理操作快捷简便，国内外文献均未见此条合成路线的报道，因此具有很高的参考阅 读价值，也为以后的躲避专利研究和放大试验积累了成熟经验。 关键词 高血压；

4、抗高血压药；血管紧张素受体拮抗剂；洛沙坦；合成 东北农业大学农学硕士学位论文 ii The Synthesis of Losartan ABSTRACT This paper briefly described the current situation of hypertension and the development state of the antihypertensive drug, introduced with emphasis effect characteristic and step-down mechanism of Losartan, and to the synth

5、esis process carried out a detailed research. Losartan was an efficient oral antihypertensive drug that producted by the United States DuPont-Merck pharmaceutical company in 1994. It was the first non-peptide angiotensin receptor blockers which can be easily accepted by patients with safe and effect

6、ive. Because of the better drug action, long action time, few side effects and easy use, Losartan can be considered as an ideal drug for treatment of hypertension and congestive heart failure that had a widely market prospects. In this paper, the synthetic route of Losartan was divided into two part

7、s. The first part was synthesis research of the key intermediate 2-butyl-4-chloro-3H-imidazole-5-carbaldehyde. Route one was starting from dimethyl malonate and pentanenitrile as raw materials, which has gained dimethyl 2-aminomalonate and methyl pentanimidate respectively at first, and then direct

8、reacted to get methyl 2-butyl-4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxylate, finally has gained 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde by the system of phosphorus oxychloride and N,N-dimethylformamide. This route was synthesized via six-steps with the yield of 68%. Route two was staring from pentanoyl

9、chloride and methyl 2-aminoacetate as raw materials, which has gained methyl 2-butyl-4-hydroxy-1H-imidazole-5-carboxylate via two-steps at first, and then has gained 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde by the system of phosphorus oxychloride and N,N-dimethylformamide. This route was synthes

10、ized via four-steps with the yield of 43%. The second part was synthesis research of Losartan, 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde was reacted with another key intermediate 5-(4-(bromomethyl)biphenyl-2-yl)-1-trityl-1H-tetrazole by N-alkylation, reduction reaction and deprotection of triphen

11、ylmethyl group to gain the product 2-butyl-4-chloro-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-yl-methyl-1H-imidazole-5-methanol finally, which was Losartan. The structure of the key intermediate 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde, final product Losartan and most intermediates were established b

12、y spectral data 1H-NMR, MS.The overall yields of two routes were 37.4% and 23.8% respectively. ABSTRACT iii In this paper, 2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde as a key intermediate of Losartan had a very important reference value, for the novelty design route, cheap raw materials, convenien

13、t post-processing and the route of synthesis had not reported in domestic and abroad references. Then, the route provided a mature experience for avoid patent and scaling-up. Key words Hypertension; Antihypertensive drug; Angiotensin receptor blockers; Losartan; Synthesis Candidate: Sun Haibo Specia

14、lity: Pesticide Science Supervisor: Prof. Xiang Wensheng 研究生学位论文独创声明和使用授权书 独 创 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得 （注：如没有其他需要特别声明的，本栏可空）或其他教育机构的学位或证 书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全

15、了解学校有关保留、 使用学位论文的规定， 学校有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解 密后适用本授权书） 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 导 师 签 名： 日期： 年 月 日 引 言 1 1 引言 1.1 高血压 随着我国改革开放的进行，人们生活水平日渐提高，饮食水平也大幅度提升，高脂肪高 蛋白性食品的摄入增大了心血管系统疾病的发病率，尤其是高血压病，发病率位居心血管系 统疾病的第一位，人们的生命健康受

16、到严重威胁（董凯霞，2002） 。近些年来随着人们对自身 健康的越来越加重视，高血压病的预防和治疗成为全球关注的研究课题。因此，研究和开发 防治高血压病的有效药物对提高人们的健康水平、降低死亡率，更加合理饮食有着很重要的 社会意义和经济意义。 1.1.1 高血压的现状和流行趋势 高血压是威胁人类健康的头号杀手，是引起心肌梗死、脑血管意外等疾病的首要因素， 也是最常见的心血管病，已经成为全世界的重大公共卫生问题（付萌等，2008） 。高血压的发 病率在世界各国都很高，在发达国家中发病率更高，在欧美国家中约占 10%20%（胡大一 等，2002）。我国是高血压病的高发地区，全国性高血压抽样在历史上曾进行过 3 次大规模 的调查，分别是在 1959 年，19791980 年