2003年我国生化药物研究进展

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1、2 0 0 4 年全田生物技术学术研讨会论文集 大会专题报告 2 0 0 3 年我国生化药物研究进晨 张天民崔慧斐王凤山荣晓花 ( 山东大学药学院，济南2 5 0 0 1 2 ) 根据2 0 0 3 年发表的文献，将我国生化药物研究进展介绍如下。 l 氨基酸类药物 1 I 糟氨馥( A r g ) 研究表明，A r g 能改善心衰患者受损的内皮依赖性血管舒张功能。其机制可能与通过A r g - N O 合成途 径增加了N O 的生成，同时N O 抑制了内皮素1 的生成与生理活性，降低了外周血管张力有关【l 】。因此A r g 还能减轻大鼠蛛网膜下腔出血后继发性脑缺血并缓解脑血管痉挛，对高肺血量

2、所致的肺血管结构重建及 肺动脉高压有防治作用。与环孢素一同使用，A 喀可以明显升高大鼠血中环孢素浓度，并减轻其对肝、 肾、睾丸的毒性。 1 2 羟脯赚( H y p ) H y p 能明显减轻营养性肥胖大鼠的体重，显著减少体内脂肪，降低血脂和全血黏度低切变速率，而 且不是通过抑制食欲、减少进食所致【2 】。这对肥胖并伴有高血脂患者的减肥降脂具有潜在的应用价值。 H y p 还能促进小鼠骨折愈合。 1 3 牛磺酸( T a u ) 研究了T a u 对机体多方面的保护作用。采用次氯酸和( 或) T a u 孵育离体大鼠肝细胞核的方法，发 现T a u 可浓度依赖地拮抗次氯酸所引起的核苷三磷酸酶活

3、性下降，这可能是T a u 具有肝细胞保护的机制 之一p J 。T a u 还可降低M a s u g i 肾炎大鼠血小板活化因子水平，起到明显的肾脏保护作用。对肾血管性高 血压大鼠左室肥厚，T a u 也具有保护作用。研究还表明，T a u 能降低实验性高血压大鼠的血压，减轻大 鼠肢体缺血再灌注后肺损伤的发生。通过抑制视细胞的凋亡，T a u 对大鼠视网膜光损伤也有保护作用。 补充T a u 可以促进仔鼠海马蛋白质、D N A 和R N A 的合成，提高幼鼠脑乙酰胆碱酯酶的活性，提示 母体在妊娠和哺乳期间，宜提供适量T a u 。 1 4 谷氮囊( G l u ) 利用大鼠海马孵育模型，发现

4、G l u 在1 0 叫5 - - 1 0 - 3 m o l L - 1 浓度范围内，均能增加海马脑片分泌可溶 性淀粉样前体蛋白，这对阿尔茨海默病的治疗有意义。 2 多肤和蛋白质类药物 2 1 脑蛋白水解物 对国产脑蛋白水解物注射液及进口脑活素注射液进行了质量考察。发现对双缩腺鉴别反应不呈紫红 色的样品，其高效液相色谱、其它物质含量和折光率等几项指标的测定结果与该鉴别项下呈紫红色的样 品有差异其总氮含量和多肽含量较低，而氨基酸含量基本一致。表明颜色鉴别与这几项质控指标间存 在一定的相关性这可作为生产单位的产品质控及地方药检所的快速检验的参考脚。 2 2 缝鱼降钙囊 制得了鲑鱼降钙素溶液并研究

5、了其肺部吸收情况。与i m 相比，2 t t g k 8 1 经肺部给药的相对生物利用 l 大会专曩报告一一 ! 唑竺全曼生丝垫查堂塑塑全望塑 _ _ _ _ - _ _ - - _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ 一一一 度为1 2 1 。采用苄泽7 8 、牛磺胆酸钠、卵磷脂、脱乙酰甲壳质等为渗透促进剂，可显著增加肺部吸收 5 1 。还利用喷雾干燥法制备了鲑鱼降钙素吸入粉雾剂。 2 3 谷胱甘肽 对急性乙醇中毒昏睡期患者，谷胱甘肽注射液在促醒时间、清醒例数方面明显优于传统的促进乙醇 氧化疗法【6 1 。它与纳曲酮联合治疗乙醇性肝病疗效好，戒酒综合征发生率低。对3 0 例帕金森病的

6、临床观 察表明，谷胱甘肽对该病有较显著的治疗作用，可使患者血中S O D 、谷胱甘肽过氧化物酶显著升高，而 丙二醛值下降。症状显著改善。 2 4 肝细胞生长因子 研究表明，肝细胞生长因子对大鼠肝脏原位冷缺血再灌注损伤有保护作用，使血清中A S T 和A L T 的 活性、玻璃酸的浓度以及肝组织匀浆中丙二醛含量显著降低，且肝组织中凋亡细胞数也显著减少1 7 J 。肝 细胞生长因子对肝星状细胞的增生有明显的抑制作用，对a 1 ( 1 ) 胶原基因启动子活性具有负性调控作 用，显示其有抗肝纤维化作用。肝细胞生长因子还能通过促进抗凋亡蛋白b c I 一2 的表达发挥心肌保护作 用。从鲨鱼肝中分离得到的

7、活性肽对免疫低下小鼠的免疫功能具有一定的正向调节作用，还发现该来源 的活性肽对四氧嘧啶诱发的小鼠糖尿病具有显著的保护作用。 2 5 脂腺肽 对国产与进口胸腺素仅l 冻千剂在2 0 名健康志愿者体内的生物等效性进行了研究。根据受试者S C 两种制 剂后胸腺素a l 的血药浓度，计算均值及标准差，绘制血药浓度二时间曲线，计算药动学参数，求出每一受 试者注射国产制剂的相对生物利用度，计算其均值和标准差。结果表明，以进口制剂的生物利用度为1 0 0 计，国产制剂的相对生物利用度为( 9 5 8 5 2 4 6 ) ；经数据处理评价，两者具有生物等效性噶1 。 2 6 猪脂腺免疫抑制提取钧 检测了不同剂

8、量猪胸腺免疫抑制提取物超滤组分2 ( U 2 ) ，i p 对小鼠淋巴细胞增生情况的影响，结 果1 O m g 、3 0 m g 两个试验组淋巴细胞增生能力显著降低。该组分在浓度为5 0 、l O O p g m L 1 时对植物凝集 素诱导的正常人外周血淋巴细胞增生有显著抑制作用。说明一定剂量的u 2 对体内和体外淋巴细胞增生 均具有显著的抑制作用咿1 。由猪胸腺原料制得U 2 的收率约2 。 2 7 猪血中性粒细胞防御素 用5 醋酸提取猪血中性粒细胞溶酶体可溶性成分，经制备性P A G E 纯化得到猪中性粒细胞防御素， 共含7 种多肽。它们的相对分子质量( 打) 在28 0 0 一- ,

9、68 0 0 之间，体外对烧伤病原菌白色念珠菌、金黄 色葡萄球菌及铜绿假单胞菌的生长作用证实，多肽l 和2 有高效杀菌活性，多肽3 也有较强的杀菌活性， 提示在救治烧伤患者方面有较好前景【l o i 。 2 8 胰岛鬃 胰岛素的非注射途径给药研究仍是热点。将逆相蒸发法制得的胰岛素脂质体，用肛三甲基脱乙酰甲 壳质盐酸盐I l l 】、脱乙酰甲壳质进行包覆。优化后的处方和工艺制得的产品经大鼠和小鼠p D 后，前者最 佳降血糖百分率分别为1 7 1 7 和6 4 7 5 ，后者血糖下降至最低时分别为实验前的3 9 5 3 和1 6 9 4 。海 藻酸钠也用于包覆胰岛素脂质体。与脱乙酰甲壳质有相似作用

10、。采用溶剂扩散法制备褥到胰岛素脱乙酰 甲壳质纳米粒，方法简便，包封率高并具有缓释作用。还制备了胰岛素硬脂酸纳米粒，平均包封率为 ( 4 0 1 2 4 - 2 8 5 ) ，与s c 胰岛素( 1 u k 8 ) 相比，p D1 0 和2 0u k 9 1 的纳米粒的相对生物利用度分别为3 4 5 0 和4 4 6 9 p o 胰岛素聚乳酸纳米粒制剂主要在小肠吸收，脱氧胆酸对于这一吸收具有促进作用。胰岛 素聚酯纳米粒经脱乙酰甲壳质包衣后，可提高胃肠道吸收性能。采用1 2 服制荆中的常用辅料成分，制备 2 2 0 0 4 年全田生物技术学术研讨会论文集大会专篡报告 了胰岛素口腔喷雾剂，实验表明该

11、制剂在口腔起效快，生物利用度高，证明胰岛素在口腔部位可以吸收， 为开发胰岛素口腔给药制剂打下了基础【1 2 1 。进行了胰岛素鼻腔给药微球剂的研究，该制剂可明显降低 血糖水平，且有缓释特征。 以单峰胰岛素为原料，采用新型微孔离子交换膜进行层析，研制了单组分胰岛素，产品经电泳检测 为单一条带，H P L C 检测脱酰胺胰岛素含量为( 1 1 0 O 3 1 ) ，符合现行美国药典标准，可减少临床使 用中的不良反应。 胰岛素对人食道癌及肺腺癌化疗有增效作用，为化疗增敏提供了新途径。 3 酶类药物 3 1 降纤酶 研究了降纤酶对大鼠局灶性脑缺血的影响，缺血后0 5 ，3 hi v 降纤酶能有效缩小脑

12、梗死灶体积，且 不增加出血率【1 3 】。临床观察了降纤酶联合复方樟柳碱颞浅动脉旁s c 对视网膜中央动脉阻塞的效果，具有 时效性强、疗效确切、安全、并发症少的特点。 3 2 超氧化物歧化酶( S O D ) 研究发现，S O D 对6 羟基多巴致多巴胺能神经元凋亡具有保护作用，但作用短暂，对急性期氧化应 激抑制有较明显的时相性特点l l4 1 。S O D 也可以降低辐射诱发的染色体畸变。还研制了聚乙二醇6 0 0 0 ( P E G 6 0 0 0 ) 修饰S o D 的肠溶胶囊，是以乳糖为稳定剂，羧甲基淀粉钠为填充剂。经考察，所制备的胶 囊质量稳定。 3 3 尿激酶 通过液相合成法合成了

13、靶向血栓的特异性配体H - A r g - G l y A s p - S e r - O H ，并将其与连接臂D S P E ( 二 硬脂酰磷脂酰乙醇胺) - P E G 3 湖- C O O H 偶联后插入脂质体双层膜中制得血栓靶向性脂质体，利用大鼠颈 总动脉血栓模型考察了该脂质体的溶栓效果。结果表明，靶向脂质体的溶栓效果明显好于普通脂质体组 【1 5 J 。 3 4 溶栓素( 一种海洋生物纤溶爵) 以S e p h a d e x G 7 5f i n e 为载体，高碘酸钠为活化剂，将溶栓素抗体与载体偶联作为亲和层析介质，对 溶栓索进行了纯化。提纯的溶栓索经P A G E 鉴定为一条带，

14、活性回收率为4 9 5 嘣1 6 J 。 3 5 蚯蝴纤港酶( E F E ) 以野生环毛蚓( P h e r e t i m a ) 为材料，j 经匀浆提取、热变性、硫酸铵分步沉淀、S e p h a d e xG 7 5 凝胶 过滤和D E A E - 纤维素离子交换柱层析等步骤，得到了纯度较高的E F E ，产品具有强的溶解血纤蛋白作用。 3 6 尖吻蝮蛇毒无出血活性纤维蛋白溶解冀 应用凝胶过滤和离子交换层析法从尖吻蝮蛇毒中分离出一种单一组分的纤维蛋白溶解酶，脚为2 5 X 1 0 3 ，无出血活性，在普通纤维蛋白平板和加热平板上都能溶解纤维蛋白，相对活性为粗毒的3 2 倍【1 7 l

15、。 3 7 4 种溶栓药物疗效比较 观察了血塞通、蝮蛇抗栓酶、降纤酶和尿激酶治疗脑梗死的疗效。血塞通组2 4 例，一1 3 2 0 0 4 0 0 m g ， 静脉滴注，共1 5 d ；蝮蛇抗栓酶组2 6 例，一日2 3 U ，静脉滴注，2 1 d ；降纤酶组3 0 例，一日1 0 U 。3 d ， d 4 改为一E i s u ，3 4 d ，均为静脉滴注；尿激酶组1 8 例，首剂1 0 0 万U ，i v ，3 0 r a i n 后2 5 - 5 0 万U ，静脉滴 注，d 2 改为1 0 0 万U ，静脉滴注，1 0 d 。结果4 种药物的有效率分别为9 2 、9 2 、9 6 和9

16、4 ，表明其 具有相似的溶检效果f 1 8 】。 3 8 涪蕾毫 3 大会专题报告 2 0 0 4 年全国生物技术学术研讨会论文集 根据溶菌酶能催化水解黏多糖的特性，合成了乙二醇化甲壳质，并将其用活性蓝B 标记后作为底物。 溶菌酶催化水解该底物后释放出的标记染料在6 0 0 n m 处有特征吸收，据此建立了分光光度法测定溶菌酶 活性的新方法。 4 多糖 4 1 脱乙酰甲壳质 采用乳化胶凝法制备了海藻酸钠脱乙酰甲壳质微囊，以牛血清白蛋白为模型药研究了微囊对大分 子药物的包载能力及释药特性。结果表明，荷相反电荷的两种天然聚电解质高分子材料间以静电相互作 用为成型机制，在温和条件下所制备的模型药物微囊为球形。分散性及载药性能均良好，还具有一定的 缓释作用，提示海藻酸钠脱乙酰甲壳